悪魔の顔面腫瘍病

タスマニアデビル顔面腫瘍病（DFTD）は、オーストラリアのタスマニア島に生息する有袋類タスマニアデビルに発生する、ウイルス性ではないクローン伝染性の悪性癌です。^{[ 1 ] [ 2 ]}この癌は、口の周りに柔らかく潰瘍化した組織の塊として現れ、周囲の臓器に浸潤したり、体の他の部分に転移したりすることがあります。癌細胞には深刻な遺伝子異常が存在し、例えば、DFT2細胞は四倍体であり、正常細胞の2倍の遺伝物質を含んでいます。DFTDは、歯が癌細胞に接触した際の咬傷によって最もよく広がります。感染した死骸の摂取や食物の共有は、それほど重要ではない感染経路です。それ以外では最も健康である成体のタスマニアデビルがこの病気に最もかかりやすいです。

DFTDは1986年に初めて発生したと推定されている。^{[ 3 ]}現在存在する株は2つあり、どちらもシュワン細胞に由来すると考えられている。^{[ 4 ]} DFT1は、タスマニアデビルの個体群の大部分に感染する主要な古い株である。これは1996年にタスマニア北東部のマウントウィリアム国立公園の動物で初めて記載された。^{[ 2 ]} DFT2は2011年頃に出現し^{[ 3 ]} 、2014年に初めて検出された。すべての症例は、デントルカストー海峡近くのタスマニア南部の地域に限られている。^{[ 5 ]}島の比較的孤立した南西部には、まだ病気のない地域が残っている。^{[ 6 ]}

この病気はほぼ普遍的に致命的であるため、タスマニアデビルの種の生存に直接的な脅威を与えています。この病気が最初に発見されてから20年間で、タスマニアのほぼ全域に病気が蔓延したため、デビル（ Sarcophilus harrisii）の個体数は80％（地域によっては90％以上）減少しました。タスマニア州政府、オーストラリアの大学、動物園は、この病気を抑制するための取り組みを行っています。 2010年まで州当局が採用していた感染個体の駆除政策は、ほとんど成功しませんでした。^{[ 7 ] [ 8 ]}そのため、主な予防方法は、数百匹のデビルを捕獲し、そのうちのいくつかを野生に放すことになりました。今のところ、この癌の治療法はありません。ワクチン接種は病原体との闘いにおいていくらか有望ですが、研究者はまだ適切な候補を見つけていません。2017年のワクチン試験では、デビルの5匹に1匹だけがDFTDに抵抗できることがわかりました。 DFT1経口ワクチン候補は、飼育下のデビル集団で試験されている。^{[ 9 ]}

原発腫瘍は複数存在することが多い。^{[ 10 ]} DFTDの目に見える兆候は、口の周りの軟部組織のしこりから始まり、それが潰瘍化する。 ^{[ 11 ]}腫瘍は局所的に侵襲性があり、^{[ 12 ]}顎の下にある骨を破壊し、摂食を妨げる。^{[ 11 ]}腫瘍は目を覆うこともある。^{[ 13 ]}タスマニアデビルは通常、臓器不全、二次感染、または代謝飢餓により6か月以内に死亡する。^{[ 14 ]}

DFTDは若年者ではまれである。^{[ 15 ]}男性と女性に等しく影響を与える。^{[ 16 ]}

最も可能性の高い感染経路は咬傷であり、特に犬歯が病原細胞に直接接触した場合に起こりやすい。^{[ 17 ]}他の感染経路としては、感染した死骸の摂取や食物の共有などがあり、いずれも無関係な個体間での細胞の同種移植を伴う。^{[ 18 ] [ 19 ]}最も感染しやすいのは、最も適応力の高いタスマニアデビル個体である。^{[ 20 ]}

DFTD腫瘍は、中心部が潰瘍化する大きな軟部組織腫瘤です。^{[ 10 ]}腫瘍は、丸形から紡錘形の細胞の小葉または結節から構成され、多くの場合、偽被膜に包まれています。^{[ 10 ]}腫瘍は、所属リンパ節に転移し、全身的には肺、脾臓、心臓に転移します。^{[ 12 ]}

タスマニアデビルの細胞には 14 本の染色体があります。最も古い既知の腫瘍細胞株には 13 本の染色体があり、そのうち 9 本は識別可能で、4 本は変異した「マーカー」染色体です。^{[ 21 ]}より最近進化した株には、追加の変異マーカー染色体があり、合計 14 本の染色体があります。^{[ 22 ] [ 23 ]}研究者らは、この癌を神経内分泌腫瘍と特定し、すべての癌細胞で同一の染色体再配列を発見しました。^{[ 24 ]} DFTD 細胞の核型異常は、犬の伝染性性器腫瘍(CTVT)の癌細胞の核型異常と類似しています。CTVT は、身体接触によって伝染する犬の癌です。^{[ 24 ]}腫瘍ゲノムに存在する変異の中には、5p染色体のトリソミー、いくつかの単一塩基変異、短い挿入および欠失、例えば1、2、3染色体の欠失などがあります。DFTDで変異または欠失している遺伝子には、RET、FANCD2、MAST3、BTNL9様遺伝子などがあります。^{[ 25 ]}

古典的な DFTD は、おそらく単一のタスマニアデビルのシュワン細胞に由来する。 ^{[ 26 ] [ 22 ]}シュワン細胞は末梢神経系に存在し、末梢神経系の神経細胞の機能に不可欠なミエリンやその他のタンパク質を生成する。 ^{[ 27 ] [ 28 ]}研究者らは 25 個の腫瘍を採取し、腫瘍が遺伝的に同一であることを発見した。^{[ 27 ]}研究著者らは、ディープ シーケンシング技術を使用して、腫瘍で活性化している遺伝子のセットである腫瘍のトランスクリプトームをプロファイリングした。トランスクリプトームはシュワン細胞のものとよく一致し、ミエリン塩基性タンパク質の生成をコードする多くの遺伝子で高い活性が明らかになった。^{[ 28 ]} MBP 遺伝子や PRX 遺伝子など、いくつかの特異的なマーカーが特定され、獣医師が DFTD を他の種類の癌とより容易に区別できるようになり、最終的には治療の標的となる遺伝子経路の特定に役立つ可能性がある。^{[ 28 ]}

2015年に、DFTDの遺伝的に異なる2番目の株が特定されました^{[ 29 ]} 。これは、癌の主要形態のように二倍体ではなく、四倍体でした。四倍体形態は死亡率の低下と関連付けられています^{[ 30 ]}。このDFTD株の細胞型の起源は不明です^{[ 31 ]} 。 2014年時点で、最も古いDFTD株に四倍体の増加レベルが存在することが示されており、これはタスマニアデビルがDFTD除去プログラムに関与し始めた時点と一致しています。倍数性は腫瘍の成長速度を遅くするため、DFTD除去プログラムは、成長の遅い腫瘍を有利にする選択圧として示唆されており、より一般的には、DFTDを目的とした疾病根絶プログラムはDFTDの進化を促進する可能性があるとされています。^{[ 32 ]}複数の株が存在するとワクチンの開発が複雑になる可能性があり、癌の進化によってクオールなどの関連種に広がる可能性があるという懸念が報告されている。^{[ 33 ]}

2023年に両方のDFTD株の配列がファミリーツリーで解析され、主要株DFT1が1986年頃に出現し、DFT2は2011年頃に出現し、島のごく一部にしか見られないが、約3倍速く変異することが示された。^{[ 34 ] [ 3 ]}

野生のタスマニアデビルの個体群は、病気の蔓延を追跡し、病気の有病率の変化を特定するために監視されています。野外監視では、病気の存在を確認し、感染した動物の数を決定するために、定められた区域内でデビルを捕獲します。同じ区域を繰り返し訪れ、時間の経過に伴う病気の蔓延を特徴づけます。これまでのところ、ある地域での病気の短期的な影響は深刻になる可能性があることが明らかになっています。これらの影響が残るかどうか、または個体群が回復できるかどうかを評価するには、複製された場所での長期監視が不可欠です。^{[ 35 ]}野外調査員はまた、病気のデビルを捕獲して除去することによって病気抑制の効果をテストしており、野生個体群から病気のデビルを除去すると病気の有病率が低下し、デビルが幼年期を超えて生き残り、繁殖できるようになると期待しています。^{[ 35 ]}ある研究では、2010 年以前の駆除システムが病気の蔓延を妨げなかったと報告されています。^{[ 8 ]}

病気のないタスマニアデビルの「保険個体群」を作る計画は2005年から続けられています。2012年6月現在、保険個体群は合計500頭に達し、この種の遺伝的多様性の98%以上を占めています。 ^{[ 36 ]}これらのデビルのほとんどはオーストラリアの動物園や野生動物保護区に生息しています。しかし、2012年11月から、野生で病気のない個体群を作るために、タスマニアデビルはタスマニア東海岸沖の山がちな島、マリア島に移送されました。 ^{[ 36 ]}マリア島の個体群は当初の28頭から90頭に増加し、専門家はまもなく健康なデビルを本土の個体群に戻す予定です。^{[ 37 ]} マリア島の個体群の生存率に関する研究では、飼育下で育てられた他の肉食動物とは対照的に、タスマニアデビルは飼育下で生まれたことがマリア島に放たれた際に悪影響を及ぼさないことがわかった。^{[ 38 ]}

DFTDに感染したタスマニアデビルの平均寿命が短くなったため、野生では感染した個体がより若い年齢で繁殖を始め、多くの個体が1回の繁殖サイクルにしか参加できないという報告がある。^{[ 39 ]}そのため、タスマニアデビルは病気に対応して繁殖習慣を変えたようで、以前はメスは2歳で毎年繁殖を始め、その後約3年間繁殖を続け、その後さまざまな原因で死亡していた。現在の個体群は、平均して1歳で繁殖を開始し、その後まもなくDFTDで死亡するという特徴がある。^{[ 40 ]}社会的相互作用が、地域におけるDFTDの蔓延に寄与していることが観察されている。^{[ 41 ]}

タスマニアデビルの個体数減少は生態学的問題でもある。タスマニアの森林生態系におけるタスマニアデビルの存在は、アカギツネの定着を妨げてきたと考えられており、最も最近知られている個体は1998年に偶然タスマニアに持ち込まれたものである。 ^{[ 42 ] [ 24 ]}子デビルが長時間放置されるため、タスマニアデビルの幼獣はアカギツネの捕食に対してより脆弱になっている可能性がある。^{[ 43 ]}

タスマニアデビルの個体群に対するDFTDの影響に対応するため、種の遺伝的多様性を保全する目的で、47頭のデビルがオーストラリア本土の野生動物公園に輸送された。これらの取り組みの中で最大規模なのが、ニューサウスウェールズ州バリントン・トップスにあるデビル・アーク・プロジェクトである。これはオーストラリア爬虫類公園のイニシアチブである。このプロジェクトは、遺伝的に代表的な1000頭のデビルの群れを作ることを目指しており、現在、保険契約の主要な焦点となっている。^{[ 44 ]}

2023年8月、バリントンのデビルアークは、プロジェクト開始以来500体目の悪魔の誕生を祝った。^{[ 45 ]}

タスマン半島は、物理的な障壁によって管理された狭い唯一のアクセスポイントを持つ「クリーンエリア」として検討されている。タスマニア州第一次産業・水資源省は、感染動物の駆除実験を行っており、一定の成果が見られている。^{[ 46 ] [ 47 ]}

2009年半ばに、この病気をスクリーニングするための診断用血液検査が開発されました。^{[ 48 ]} 2010年初頭、科学者たちはタスマニア北西部を中心に、遺伝的に十分に異なり、癌を異物として認識するタスマニアデビルを発見しました。タスマニアデビルは主要組織適合性複合体を1つしか持っていませんが、癌細胞は両方持っています。^{[ 49 ]}

卵母細胞の凍結保存はタスマニアデビルの保護活動に役立つ可能性がある。凍結保存された卵母細胞の生存率は70%である。^{[ 50 ]}

1996年、オランダの写真家がタスマニア北東部のウィリアム山付近で顔に腫瘍のあるタスマニアデビルの写真を何枚か撮影した。 ^{[ 52 ]}ほぼ同時期に、農家はタスマニアデビルの個体数が減少していると報告した。^{[ 53 ]}メンナ・ジョーンズは1999年にリトル・スワンポート付近で初めてこの病気に遭遇し、2001年にはフレシネ半島で顔に腫瘍のあるタスマニアデビル3匹を撮影した。^{[ 54 ]}

がん細胞自体が感染因子である可能性があるという理論（同種移植理論^{[ 55 ]}）は、2006年にPearse、Swiftら^{[ 55 ]}によって初めて提唱された。彼らは複数の場所でタスマニアデビルからDFTD細胞を分析し、採取したすべてのDFTD細胞が遺伝的に互いに同一であり、宿主や遺伝子が研究された他のすべてのタスマニアデビル個体とは遺伝的に異なっていることを確認した。これにより、がんは繰り返し独立して発生するのではなく、単一の個体から発生し、そこから広がったと結論付けることができた。^{[ 55 ] [ 56 ]}異なるタスマニアデビルから採取した104個の腫瘍のミトコンドリアゲノムと核ゲノムを分析することにより、21種類の異なるサブタイプが特定されている。^{[ 25 ]}研究者らはまた、これまで感染していなかったタスマニアデビルが、感染したタスマニアデビルの咬傷によって生じた病変から腫瘍を発症するのを目撃しており、この病気が同種移植によって広がり、個体間の咬傷、引っ掻き、および攻撃的な性的活動を介して伝染するという主張を裏付けている。^{[ 57 ]}咬傷中に、感染は咬まれたタスマニアデビルから咬んだタスマニアデビルに広がる可能性がある。^{[ 58 ]}

当初、タスマニアデビルは遺伝的多様性が低いため、免疫系が腫瘍細胞を異物として認識しないと考えられていた。^{[ 29 ]}しかし、後にタスマニアデビルは異物組織に対して強い免疫反応を起こすのに十分な遺伝的多様性を持っていることが実証された。^{[ 29 ]}

2005年6月以降、DFTDに対して部分的な抵抗性を持つ雌が3匹発見されている。^{[ 59 ]}

半島のタスマニアデビルの個体数は劇的に減少した。2003年3月、ニック・ムーニーは、この病気の研究にもっと資金を投入するよう求めるメモを公園野生生物局内で回覧するために書いたが、資金投入の要請は、当時タスマニア州の第一次産業・水・環境大臣であったブライアン・グリーンに提出される前に削除された。^{[ 60 ] [ 61 ]} 2003年4月、タスマニア州政府はこの病気に対応するため作業部会を設置した。^{[ 62 ]} 2003年9月、ニック・ムーニーはタスマニアの日刊紙「ザ・マーキュリー」に行き、一般市民にこの病気を知らせ、健康なタスマニアデビルの隔離を提案した。当時、レトロウイルスが原因である可能性が考えられていた。州動物衛生研究所のデビッド・チャドウィックは、研究所にはレトロウイルスの可能性を研究するために必要なリソースがないと述べた。タスマニア自然保護トラストは、タスマニア州政府が研究に十分な資金を提供していないことを批判し、DFTDは人獣共通感染症であり、家畜や人間に脅威を与える可能性があると示唆した。^{[ 63 ]} 2003年10月14日、ローンセストンでワークショップが開催された。^{[ 64 ]} 2004年、キャスリン・メドロックはヨーロッパの博物館で奇妙な形をした3つの悪魔の頭蓋骨を発見し、ロンドン動物園で死にかけていた悪魔の記述を見つけたが、それはDFTDと類似していた。^{[ 65 ]}

カリシウイルス、1080毒物、農薬、レトロウイルスと組み合わさった生息地の分断化も原因として提案された。^{[ 66 ]}環境毒素も疑われていた。^{[ 67 ]} 2006年3月、タスマニアデビルが公園からDFTDに感染した地域に逃げ出した。彼女は顔に噛み傷がある状態で再捕獲され、公園内の他のタスマニアデビルたちと一緒に暮らすことになった。彼女はオスのタスマニアデビルを傷つけ、10月までに両方のタスマニアデビルがDFTDに感染し、その後さらに2匹に感染が広がった（この出来事は、後から考えると、同種移植説の文脈で理解されることになる）。^{[ 68 ]}

2006年、DFTDはタスマニア州政府の動物衛生法1995に基づき、リストBの届出対象疾病に分類された。 ^{[ 69 ]}飼育下で保険個体群を育成する戦略が策定された。これは2008年に再評価された。^{[ 70 ]} 2007年のタスマニアデビルの免疫系に関する調査では、他の病原体と戦う際の免疫系の反応は正常であることが判明し、タスマニアデビルが癌細胞を「非自己」として認識できないのではないかという疑念が生じた。^{[ 71 ]} 2007年には、DFTDが発生してから10～15年以内に個体群が局所的に絶滅する可能性があり、また、この病気がタスマニアデビルの生息域全体に広がり、25～35年以内にタスマニアデビルが絶滅する可能性があると予測された。^{[ 72 ]}

2016年現在、タスマニアデビルは絶滅の危機に瀕しており、局地的な個体群は90%減少し、種全体としては20年足らずで80%以上減少しており、一部のモデルでは絶滅が予測されている。それにもかかわらず、デビルの個体群は病気に苦しむ地域で生き残っている。^{[ 73 ]}デビルはある意味で、顔面腫瘍に免疫を持つ遺伝子を発達させることで絶滅を回避してきた。これらの遺伝子は、タスマニアデビルの免疫システムの一部として既に存在していた。自然選択により、その頻度が増加した。つまり、病気が存在する場合、これらの遺伝子の特定の形態（対立遺伝子）を持つ個体は、特定の変異を持たない個体よりも不均衡に生存し、繁殖した。^{[ 51 ]}

2018年には、タスマニア南西部のタスマニアデビルの個体群がDFTDに感染していないことが報告された。^{[ 74 ]}

2008年、治療や治療に携わった人々からセドリックと名付けられた悪魔は、この病気に対する自然免疫を持っていると考えられていたが、2008年後半に顔に2つの腫瘍が発生した。腫瘍は切除され^{[ 75 ]}、当局はセドリックが順調に回復していると考えていたが、2010年9月に癌が肺に転移していることが判明し、安楽死させられた^{[ 76 ] 。}

放射線照射した癌細胞を用いたワクチン接種は成功していない。^{[ 77 ]}

2013年に、タスマニアデビルのモデルとしてマウスを用いた研究で、DFTDワクチンが有益である可能性が示唆された。^{[ 78 ]} 2015年には、死んだDFTD細胞と炎症性物質を混合した研究で、この混合物を注射された6匹のデビルのうち5匹で免疫反応が刺激され、DFTDに対するワクチンが生まれた。^{[ 79 ]}メンジーズ医学研究所とタスマニアデビル保護プログラムの共同プロジェクトとして、潜在的なワクチンのフィールドテストが実施された。ワクチンによって強い免疫反応が誘導されたが、^{[ 80 ]}ワクチンはすべてのデビルをDFTDの発症から保護するものではなかった。2020年現在、DFTDの経口餌ワクチンは開発の初期段階にある。^{[ 81 ]}

タスマニア大学メンジーズ医学研究所のグレッグ・ウッズ教授による研究では、死んだタスマニアデビルの顔面腫瘍病細胞を用いて健康なタスマニアデビルに免疫反応を引き起こすワクチンの開発の可能性を示す有望な証拠が示されています。ワクチンの野外試験は、メンジーズ医学研究所とタスマニアデビル保護プログラムが野生デビル回復プログラムの下で共同プロジェクトとして実施しており、野生でのタスマニアデビルの長期的な生存を確保するためのツールとして免疫プロトコルをテストすることを目的としています。^{[ 82 ]}

2017 年 3 月、タスマニア大学の科学者らは、タスマニアデビルのこの病気の治療に成功した最初の報告を発表した。MHC -I発現を回復させるためにIFN-γで処理された生きた癌細胞が、感染したデビルに注射され、免疫系が病気を認識して戦うように刺激された。^{[ 83 ] [ 84 ]} 2019 年、シドニー大学の研究者らは、DFTD のデビルでT 細胞レパートリーの多様性が制限されていることを報告し、DFTD が宿主の免疫系に直接影響を与える可能性があることを示唆した。^{[ 85 ]} PD-1やPD-L1などの免疫チェックポイント分子に関するいくつかの研究がデビルで行われ、ヒトの癌が使用する潜在的な免疫回避経路が DFTD でも活性化している可能性があることを示唆している。^{[ 86 ] [ 87 ] [ 88 ] [ 29 ]}

タスマニアデビルのDFTD腫瘍は、タスマニアデビルにとって致命的ではない方向に進化していることを示唆する証拠がいくつかあります。^{[ 89 ]}

2023年の研究では、7種類の抗菌ペプチドからなるタスマニアデビルカテリシジンが、デビル顔面腫瘍病1型（DFTD1）細胞に対して細胞毒性を示すかどうかを調査した。研究者らは、7種類のペプチドすべてを試験管内で試験し、RNAシーケンスを用いて遺伝子発現の変化を評価し、作用機序の可能性を特定した。いくつかのカテリシジンは、細胞周期制御や腫瘍生存に関連する経路の変化など、DFTD1細胞に対して有意な抗がん効果を示した。これらの結果は、タスマニアデビルカテリシジンの一部が、DFTDに対する新規治療アプローチの開発に関するさらなる研究の候補となる可能性を示唆している。^{[ 90 ]}

• オーストラリアの悪魔の箱舟保護プロジェクト