脱メチル化

脱メチル化は、分子からメチル基（CH ₃ ）を除去する化学プロセスです。 ^{[1] [2]}脱メチル化の一般的な方法は、メチル基を水素原子に置き換えることであり、その結果、炭素原子1個と水素原子2個が失われます。

脱メチル化に対応するのはメチル化です。

脱メチル化はエピジェネティクスに関連しています。DNAの脱メチル化は脱メチル化酵素によって触媒されます。これらの酵素はヒストン、リジン誘導体、およびDNAのいくつかの形態に存在するNメチル基を酸化します。^[4]

R ₂ N-CH ₃ + O → R ₂ N-H + CH ₂ O

このような酸化酵素の1つのファミリーはシトクロムP450です。^[5] α-ケトグルタル酸依存性ヒドロキシラーゼもDNAの脱メチル化に活性があり、同様の化学量論で作用します。^[6] これらの反応は水酸化を介して進行し、メチルアミンとメチルエーテルのわずかに弱くなったCH結合を利用します。

いくつかのステロールの脱メチル化は、テストステロンとコレステロールの生合成の段階です。メチル基はギ酸として失われます。^[7]

メトキシ基はバイオポリマーリグニンを強く修飾している。この豊富なバイオマスを有用な化学物質（燃料以外）に変換することに大きな関心が寄せられている。そのような処理の1つのステップが脱メチル化である。 ^{[8] [9]リグニンの誘導体である}バニリン の脱メチル化には、250 °C（482 °F）と強塩基が必要である。^[10] パルプおよび製紙業界では、リグニンを部分的に脱重合する水性硫化ナトリウムを使用してリグニンを分解する。脱リグニンは広範なO-脱メチル化を伴い、製紙工場から排出されるメタンチオールを生成する。^[11]

脱メチル化はエーテル、特にアリールエーテルの開裂を指すことが多い。 ^[12]

歴史的に、コデイン（O-メチルモルヒネ） などの天然物質を含むアリールメチルエーテルは、溶融ピリジン塩酸塩（融点144℃（291℉））中で180～220℃（356～428℉）で加熱し、時には過剰の塩化水素を加えることで脱メチル化されており、ツァイゼル・プレイエーテル分解と呼ばれるプロセスが知られている。^{[13] [14]芳香族メチルエーテルの定量分析は、生成された}N-メチルピリジニウム塩化物の銀滴定 によって行うことができる。^[15] この反応のメカニズムは、ピリジニウムイオンからアリールメチルエーテルへのプロトン移動から始まるが、これは非常に不利なステップ（K < 10 ^{−11 ）であり、}プロトン化されたアリールメチルエーテル（アリールメチルオキソニウムイオン、アリール = Phの場合p Ka = –6.7 _[ ^16] ）と比較してピリジニウムの酸性度がはるかに弱いこと_を考えると、必要な厳しい条件を説明する。これに続いて、アリールメチルオキソニウムイオンのメチル基がピリジンまたは塩化物イオン（基質による）によってS _N 2攻撃され、遊離フェノールと、最終的にN -メチルピリジニウム塩化物が直接またはその後のメチル塩化物からピリジンへのメチル移動によって生成する。^[15]

アリールメチルエーテルのメチル基を除去するもう一つの古典的な（しかし、やはり厳しい）方法は、エーテルを臭化水素またはヨウ化水素の溶液中で加熱することであり、酢酸も加えることもある。^{[17]臭化水素酸またはヨウ化水素酸によるエーテルの分解は、エーテルのプロトン化、続いて}臭化物またはヨウ化物による置換によって進行する。やや穏やかな条件では、 N , N-ジメチルホルムアミド中のシクロヘキシルヨウ化物（CyI、10.0当量）を使用して、その場で少量のヨウ化水素を生成する。^[18]

室温以下で使用できる三臭化ホウ素は、アリールメチルエーテルの脱メチル化のためのより特殊な試薬である。エーテルの脱アルキル化のメカニズムは、強いルイス酸性のBBr _{3とルイス塩基性エーテルとの間の}ルイス酸塩基付加物の初期の可逆的な形成を介して進行する。このルイス付加物は可逆的に解離して、ジブロモボリルオキソニウムカチオンとBr ^–を与える。その後、Br ^–によるオキソニウム種への求核攻撃によってエーテル結合が切断され、アリールオキシジブロモボランと臭化メチルが生成される。反応が完了すると、水性後処理中にジブロモボラン誘導体が加水分解され、フェノールがホウ酸（H ₃ BO ₃）および臭化水素酸（水性HBr）とともに遊離する。^[19]

ジオルガノホスフィド（LiPPh ₂ ）などのより強力な求核剤も、時には穏やかな条件下でアリールエーテルを切断します。^[20] 使用されている他の強力な求核剤としては、 EtSNaのようなチオラート塩があります。^[21]

芳香族メチルエーテル、特に隣接するカルボニル基を持つものは、ヨウ化マグネシウムエーテラートを用いて位置選択的に脱メチル化することができる。^[22]この方法が使用されている例としては、以下に示す 天然物カルフォスチンAの合成がある^{[23] 。}

メチルエステルも脱メチル化の影響を受けやすく、これは通常鹸化によって達成されます。クラプチョ脱炭酸反応など、高度に特殊化された脱メチル化は数多くあります。

アネトール、KOH、アルコールの混合物をオートクレーブで加熱した。この反応の生成物は予想通りアノールであったが、チャールズ・ドッズによって、母液中にジアノールと呼ばれる反応性の高い二量化生成物も発見された。

3°アミンのN-脱メチル化はフォン ブラウン反応によって行われ、BrCNを試薬として使用して対応するノル誘導体を生成します。フォン ブラウン反応の現代的なバリエーションが開発され、BrCNがエチルクロロホルマートに置き換えられました。アレコリンからのパキシルの製造は、この反応の応用であり、たとえばGSK-372,475の合成もこの反応の応用です。

イミプラミンの N 脱メチル化によりデシプラミンが得られます。

• メチル化、基質へのメチル基の付加