軟膜癌

腫瘍性髄膜炎
その他の名前	癌性髄膜炎、軟膜癌、軟膜癌腫症、軟膜転移、髄膜癌腫症、髄膜転移、癌性髄膜炎、軟膜疾患 (LMD)、腫瘍性髄膜炎
髄膜癌腫症：脳生検におけるくも膜下腔内の腫瘍細胞塊
専門	腫瘍学、神経学

髄膜がんは、がんが腫瘍の発生部位から脳と脊髄を囲む髄膜に広がる、まれな合併症です。 ^{[1]これにより炎症反応が引き起こされるため、}腫瘍性髄膜炎（NM）、悪性髄膜炎、癌性髄膜炎などの別名があります。^{[2] [3]}髄膜（ギリシャ語の「lepto」に由来し、「細かい」または「わずかな」を意味する）という用語は、薄い髄膜、くも膜、軟膜（その間に脳脊髄液が存在する）を表します。^[4]この疾患は、1870年にEberthによって最初に報告されました。^[5]また、髄膜がん腫症、髄膜疾患（LMD）、髄膜転移、髄膜転移、髄膜がん腫症としても知られています。

これは、中枢神経系に転移する可能性が高い癌で発生します。^[6]軟膜を含む最も一般的な癌は、乳癌、肺癌、および黒色腫です。これらは、転移性腫瘍細胞の増殖に適した環境を提供する脳内のくも膜下腔^[7]に転移する可能性があるためです。 ^{[7] [8]}後頭蓋窩と呼ばれる脳の領域に癌が転移している人は、軟膜癌を発症するリスクが高くなります。^{[9]この状態は、}髄芽腫などの原発性脳腫瘍によっても発生する可能性があります。

癌患者の生存期間が延び、多くの化学療法では腫瘍細胞を殺すのに十分な濃度を脊髄液中に届けることができないため、軟膜疾患はより顕著になってきています。^[7]

腫瘍細胞がどこに定着するかによって、軟膜がんはほぼあらゆる神経学的問題を引き起こす可能性があります。^[10]

軟膜がんの最も一般的な症状は、痛みと発作です。その他の症状としては、頭痛（通常、吐き気、嘔吐、ふらつきを伴う）、衰弱または運動失調による歩行困難、記憶障害、失禁、感覚異常などがあります。^{[11] [1]場合によっては、複視、あごのしびれ、 [6]}腰痛、脚の衰弱、括約筋関連の問題、水頭症、^[12]排尿コントロールの喪失、歩行困難などの症状が現れることがあります。

その他の症状としては、あまり一般的ではないが、脳神経の異常、四肢の衰弱や知覚異常などの脊椎症状、腸や膀胱の機能障害などがあります。

複視は、脳神経機能障害の最も一般的な症状です。三叉神経の感覚または運動機能の喪失、蝸牛機能障害、視神経症もよく見られる所見です。

脊椎の徴候と症状には、筋力低下、皮膚分節または分節の感覚喪失、首、背中、またはそれに続く神経根パターンの痛みなどがあります。^[要出典]

影響を受ける神経機能の3つの領域:

• 大脳半球（15%）
• 脳神経（35％）
• 脊髄および脊髄根（60%）

報告された兆候:

• 頭痛
• 精神状態の変化
• 混乱
• 認知障害
• 発作
• 片麻痺
• 歩行の不安定性

• 実質疾患は、NM と診断された人の 30 ～ 40% に発生します。この疾患は、臓器の主な機能部分、この場合は脳に関連するものです。
• 急性小脳性運動失調症はNMのまれな初期症状であり、特に胃癌では顕著です。腫瘍随伴性小脳変性症（PCD）は腫瘍性疾患に関連する小脳性運動失調症のよく知られた原因であり、一般的にはさまざまな抗神経抗体陽性を伴います。^[13]
• NM発症に伴う前庭蝸牛神経の合併症によって引き起こされる両側感音難聴^[14]
• 亜急性混乱：認知機能などの脳機能が低下するが、急性混乱ほど急速ではない場合^[15]

軟膜癌腫症は、癌細胞が脳脊髄液に侵入し^[5]、中枢神経系全体に広がることで発症します^[6] 。転移性腫瘍細胞は、脳と脊髄を覆う軟膜に付着して増殖するか、くも膜下腔に付着せずに浮遊して増殖します^[7]。さまざまな起源の腫瘍や血液癌がこの腔に転移する可能性があります^{[5] 。}

患者によっては、原発腫瘍に対する化学療法を受けている間に軟膜腫瘍を発症することがある。^[要出典]

腫瘍がくも膜下腔に広がる解剖学的パターンは 3 つあります。同じ患者に複数のパターンが共存することもあります。^[要出典]

まず、軟髄膜にプラーク状の細胞沈着が見られ、ウィルヒョウ・ロビン腔に侵入し、通常は腫瘍細胞が脳脊髄液中に流出します。^[要出典]

第二に、髄膜の薄い層のみが存在する可能性があり、場合によっては単細胞層のみであるが、腫瘍細胞が脳脊髄液中に流出することもある。第三に、脳神経根および脊髄神経根に腫瘍の結節性沈着のパターンがみられる可能性があり、腫瘍細胞が脳脊髄液中に流出しないことが多い。^{[引用が必要]}

第一と第三のパターンは固形腫瘍によく見られますが、第二のパターンは白血病やリンパ腫で最も頻繁に見られます。^[7]

腫瘍性髄膜炎（NM）は、くも膜下腔への腫瘍細胞の拡散浸潤を示し、頭蓋内圧の上昇、髄膜刺激の兆候、頭蓋神経根および脊髄神経根の損傷を伴うことがあります。病理学的特徴は次のとおりです。^{[引用が必要]}

• 脊髄末梢の白質の円形壊死も認められたが、これはおそらく腫瘍浸潤による循環障害の結果と考えられる。
• 後索の二次的上行性変性である背側神経根症も、神経の圧迫を引き起こす悪性細胞の集積または腫瘍の存在によって発生する可能性があります。
• 神経根周囲に腫瘍細胞の増殖が見られ、有髄神経線維の喪失と軸索腫脹も見られます。腫瘍細胞領域ではマクロファージの浸潤が見られます。神経根浸潤は髄膜播種と正の相関関係を示しています。
• 脊髄実質の浸潤は、軟膜の破壊とともに見られます。腫瘍細胞の浸潤は、軟膜下の脊髄白質の海綿状変化、脱髄、軸索腫脹、およびマクロファージ浸潤と関連しています。脊髄の横断壊死は、通常、くも膜下腔の腫瘍増殖による出血を特徴とし、くも膜下腔の血腫による圧迫の結果です。

NM は二次癌であり、原発癌部位から転移した腫瘍細胞の結果である。これらの癌は、顕微鏡レベルで血管を破壊できる酵素を発達させる。これらの細胞は血管に入り、体中を移動する。脳に到達すると、血液脳関門を破壊して脳脊髄液(CSF)に入る。そこで癌細胞は、くも膜と軟膜で構成される軟膜に播種して拡散する。CSF は脳の経路を通じて腫瘍細胞を運び続け、癌細胞を拡散させる。^[要出典]

肺がん、乳がん、悪性黒色腫は、髄膜に転移する固形腫瘍の大部分を占める。まれではあるが、子宮頸がんから髄膜癌腫症が発生することもある。^[16]子宮頸部の扁平上皮癌から髄膜癌腫症が発生した症例は、これまで文献で8例のみ報告されている。^[16]

NM は原発性癌転移の結果であり、原発性脳腫瘍または実質転移から発生する可能性があり、腫瘍細胞が小さな中枢神経系(CNS)血管に留まり、局所虚血と血管損傷を引き起こし、その結果、腫瘍がヴィルヒョウ・ロビン腔に漏れ出し、くも膜下腔へのアクセスが可能になります。^{[出典が必要]}

• 血行性拡散、つまり血管を介した拡散は、バトソン静脈叢を通じて、または動脈播種によって起こります。これは、腫瘍細胞が髄膜に栄養を送る血管に詰まり、後に髄膜と脳脊髄液への漏出を引き起こす結果として細動脈で起こります。これと同じ状況は、腫瘍細胞が神経根に漏出する脊髄動脈でも発生します。脊髄に対するNMの効果については、後で詳しく説明します。腫瘍細胞は、脳脊髄液が生成される脈絡叢に播種し、最終的に脳脊髄液に直接アクセスする可能性もあります。脈絡叢への播種は、第三脳室水頭症および側脳室水頭症の患者で最もよく見られます。
• 腹腔内圧または胸腔内圧が上昇し、静脈血流が逆行して全身静脈系の腫瘍細胞が椎骨静脈系に侵入すると、静脈への転移が起こる可能性があります。
• 全身性腫瘍からの求心性移動は神経周囲に沿って起こり、神経腔または血管周囲腔に浸潤します。^{[17]悪性細胞は脊髄または脳神経の神経上}膜-神経周膜に沿って移動し、軟膜下腔に浸潤し、血管に沿って神経内膜腔に移動したり、神経実質に浸潤したりすることがあります。

浸潤は脳の底部、背側、特に馬尾で最も頻繁に起こりますが、これは主に重力の影響によるものです。髄液中に入ると、悪性細胞は膜表面に沿って広がったり、髄液中で自由に広がって他の場所に付着したりすることがあります。これらの細胞は軟膜を貫通して脊髄や脳神経に侵入する能力を持っています。^[18]

くも膜下腔から脊髄への浸潤は、主に脳の入り口の血管を囲む血管周囲組織に沿って起こる。脊髄の前側にある 3 mm の深さの溝である前正中溝から脊髄前角、つまり脊髄の腹側灰白質への浸潤は、中心動脈に沿って見られる。神経根への直接浸潤も観察されるが、そのほとんどは腹側根(脊髄神経の遠心性運動根) よりも背側根(脊髄神経の求心性感覚根) からである。^[要出典]

軽度浸潤の場合、腫瘍細胞は頸部から仙骨レベルにかけてくも膜下腔に拡散して認められる。しかし、脊椎レベル間で差がない症例もある。くも膜下腔から脊髄への浸潤は主に白質の血管周囲腔に沿って起こる。しかし、脊髄実質への直接浸潤が軟膜の破壊とともに認められる症例もある。^[19]

スクリーニングには、脳のくも膜下領域の腫瘍を特定して診断するためのMRIスキャンが含まれます。MRIは脳脊髄液の分析がなくても診断を下すことができますが、MRIスキャンでは常に問題を検出できるとは限らないため、検出が難しい場合があります。^[20]

診断は、髄液中の悪性細胞を検出するために腰椎穿刺を行うことが最も一般的ですが、患者の約10％では検査が陰性となることもあります。^[5]診断には高い疑いが必要になることが多く、神経画像検査と脳脊髄液分析によって確定されます。^[21]

髄液検査はNMの最も有用な診断ツールです。NMが疑われる患者は、髄液閉塞部位を除外するために、 1回または2回の腰椎穿刺、頭部磁気共鳴画像（MRI）、脊髄MRI、および放射性同位元素髄液流検査を受ける必要があります。細胞診が陰性のままで放射線学的検査が決定的でない場合は、主な疾患の疑われる部位に基づいて、脳室または側方頸椎の髄液分析が検討される場合があります。徴候、症状、および神経画像を考慮すると、髄液の採取場所を決めるのに役立ちます。最初の原発性癌診断から診断までの平均時間は76日から17か月です。^[22]

NM は多発性であり、病変部位が離れている場合は、特定の部位の CSF に異常が見られないことがあります。NM が疑われる人のうち、実際に NM と診断されるのは 50% のみであり、CSF に悪性細胞が存在する場合にのみ診断が確定します。^{[引用が必要]}

• MRI：髄膜所見は、結節性髄膜腫瘍、髄膜肥厚＞3mm、主観的に強い造影増強などの特徴で特徴付けられる。髄膜の滑らかな造影増強は、炎症性非腫瘍性髄膜炎の典型であると判断された。^[23]
• 髄液細胞診：腰椎穿刺により髄液を採取した後に実施されます。
• 細胞遺伝学:細胞の染色体含有量を測定し、蛍光 in situ ハイブリダイゼーションにより悪性腫瘍の兆候として数値的および構造的遺伝子異常を検出します。これは、白血病やリンパ腫などの液体腫瘍に特に有効です。これを実現する技術には、フローサイトメトリーや DNA 単一細胞サイトメトリーなどがあります。ただし、細胞遺伝学は診断の補助にしか使用されないため、あまり好まれません。
• 髄膜生検: 上記の基準のすべてが決定的でない場合に実施されることがあります。生検は、MRI で増強が見られる領域で実施された場合にのみ効果的です。^{[引用が必要]}

脳脊髄液異常の基準には以下が含まれる：^[要出典]

• 開口圧力の上昇（> 200mm H2O）
• 白血球数の増加（>4/mm3）
• タンパク質の上昇（>50 mg/dL）
• 血糖値の低下（<60 mg/dL）

これらのマーカーはNMの優れた間接的指標となり得るが、そのほとんどは細胞診診断を改善するほどの感度がない: ^[要出典]

• 癌胎児性抗原(CEA)
• アルファフェトプロテイン
• β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン
• 炭水化物抗原19-9
• クレアチンキナーゼBB
• アイソザイム
• 組織ポリペプチド抗原
• ベータ2ミクログロブリン
• ベータグルクロニダーゼ
• 乳酸脱水素酵素アイソザイム-5
• 血管内皮増殖因子

軟膜疾患は腫瘍を根絶するのが難しいため、現在のところ治療法はありません。^[3]軟膜腫瘍に対する現在の治療は緩和療法です。治療の目標には、生存期間の延長と神経症状の安定化が含まれます。

放射線療法は、損傷の性質と治療の成功率により、主に局所性NMに使用されます。放射線療法は腫瘍を標的とし、癌細胞の集合組織を破壊します。

化学療法は、腰椎穿刺（「脊髄穿刺」）または外科的に埋め込まれたオマヤリザーバーと呼ばれる装置を介して、脳脊髄液に直接注入されます。^[10]静脈内化学療法はBBBを通過しないため、髄腔内療法が好まれます。^[24]最も一般的に使用される化学物質は、リポソーム シタラビン（DepoCyte）と髄腔内メトトレキサート（MTX）です。

脊髄穿刺による診断の欠点は、非常に正確で信頼性が高い一方で、偽陰性の結果を報告することもあることです。^[20]化学療法は、薬剤が中枢神経系に到達するのが難しいため、脊髄内に投与されます。脊髄内化学療法は、数ミリしか浸透できません。腫瘍がそれ以上厚い場合は、放射線を照射して腫瘍を縮小させます。^[6]

この治療は、脳脊髄液の蓄積によって引き起こされる脳への圧力を軽減し、圧力の原因となる癌細胞の数を減らすために行われます。最善のケアのために、患者は髄膜癌を定期的に治療し、血液脳関門を通過する薬、症状の治療方法、髄膜癌患者を含む可能性のある臨床試験について最新の情報を持っている医師に診てもらう必要があります。^[25]

化学療法と放射線療法はどちらも身体に有害であり、特に脳には有害です。NM患者の治療には注意が必要です。治療を困難にするもう一つの要因は、病気の進行を評価する適切な方法がないことです。^[26]

予後は一般に不良で、生存期間は数ヶ月と測定される。^[6]治療を受けない患者の平均生存期間は4～6週間である。最も予後が良いのは乳がんによるNMで、NMの診断後、全生存期間の中央値は6ヶ月以内である。^[27]死亡は通常、進行性の神経機能障害による。治療は神経機能を安定させ、生存期間を延長することを目的としています。神経機能障害は通常は治せませんが、進行性の機能障害は止めることができ、生存期間を4～6ヶ月に延ばすことができます。

これは癌患者の約3～5％に発生します。^[8]この病気は通常末期であり、治療せずに放置した場合、中央生存期間は4～6週間ですが、治療すれば中央生存期間は2～3か月に延長されます。^[1]脳や脊髄に転移する前に原発腫瘍に治療を行うと、より効果的です。

白血病患者は、治療を受けた固形腫瘍患者と比較して、より良い結果を達成しています。数か月かけて安定または改善する患者は 75% であるのに対し、反応せず病気が進行する患者は 25% であることがわかりました。しかし、最初の改善にもかかわらず、ほとんどの患者は数か月しか生存しません。乳がんと小細胞肺がんは、治療に最もよく反応する 2 つの固形腫瘍です^[28]患者の中には、特に原発性血液がん、骨髄がん、リンパ節がんの患者は、他の患者よりも良い結果が出ます^[29]

予後の多くは、原発性癌による損傷から判断できます。ホルモン受容体陰性、パフォーマンス ステータス不良、3 回以上の化学療法レジメン、および診断時の Cyfra 21-1 レベルが高いことはすべて、NM 患者の生存期間が短いことを示しています。Cyfra 21-1 はサイトケラチン19の断片であり、脳脊髄液内の腫瘍負荷を反映している可能性があります。^{[引用が必要]}

米国では、がん患者の1～8％が髄膜疾患と診断されており、年間約11万人が罹患しています。^{[30]髄膜疾患の正確な発生率を特定することは困難です。剖検時の肉眼的検査では髄膜疾患の兆候を見逃す可能性があり、播種が多発している場合や}中枢神経系（CNS）の影響を受けていない領域を検査した場合は、顕微鏡的病理学的検査で正常になる可能性があるためです。^[要出典]

乳がん患者および軟膜疾患を伴う非小細胞肺がん患者に対する新たな治療法と臨床試験が現在検討されている。^[6]

髄膜転移のある患者は一般的に臨床試験から除外されるため、予後不良のこのサブグループの患者に対する新しい治療法の体系的な評価が制限されます。髄膜転移のある患者をさらに多く、血液脳関門を通過する可能性のある新しい薬剤を調査する試験に登録する必要があります。^[31]

現在利用可能な治療法は有毒であり、効果が限られているため、新たなアプローチが研究されています。^[8]

腫瘍性髄膜炎（NM）は1870年代に初めて報告されました。^[32]

• 
  乳がん患者の髄膜癌腫症（造影剤増強軸方向T1強調MRI）

• 子宮頸癌による髄膜癌腫症：症例報告と文献レビュー

 この記事には、米国国立がん研究所の「Dictionary of Cancer Terms」のパブリック ドメイン資料が組み込まれています。

ウィキメディア・コモンズには、髄膜癌腫症に関連するメディアがあります。