皮膚扁平上皮癌

皮膚扁平上皮癌
その他の名前	皮膚の扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、類表皮癌、皮膚の扁平上皮上皮腫
皮膚の扁平上皮癌は、日光角化症（前癌病変）から発生する傾向があり、表面は通常鱗状で、潰瘍化することがよくあります（ここに示すように）。
専門	皮膚科、形成外科、耳鼻咽喉科
症状	鱗状の上部または潰瘍を伴う硬い塊。[1]
リスク要因	紫外線、日光角化症、喫煙、肌の白化、ヒ素への曝露、放射線療法、免疫機能の低下、HPV感染[2]
診断方法	組織生検[2] [3]
鑑別診断	ケラトアカントーマ、日光角化症、黒色腫、疣贅、基底細胞癌[4]
防止	紫外線曝露の減少、日焼け止め[5] [6]
処理	外科的除去、放射線療法、化学療法、免疫療法[2] [7]
予後	通常は良い[5]
頻度	220万人（2015年）[8]
死亡者（数	51,900（2015年）[9]

皮膚扁平上皮癌（cSCC ）は、皮膚の扁平上皮癌または扁平上皮皮膚癌としても知られ、基底細胞癌および悪性黒色腫とともに皮膚癌の3つの主要なタイプの1つです。^[10] cSCCは通常、鱗状の表面を持つ硬いしこりとして現れますが、潰瘍として現れることもあります。^[1]発症と進行は数か月かけて起こることがよくあります。^[4]

基底細胞癌と比較すると、cSCCは遠隔部位に転移する可能性が高い。^{[11]皮膚の最外層である}表皮に限定されている場合、浸潤前または原発巣状態のcSCCはボーエン病と呼ばれる。^{[12] [13]}

cSCCの最も重要な危険因子は、生涯を通じて日光からの紫外線に長時間さらされることです。 ^[2]その他の危険因子には、過去の傷跡、慢性創傷、日光角化症、日焼けしやすい明るい皮膚、ボーエン病、ヒ素への曝露、放射線療法、喫煙、免疫機能の低下、基底細胞癌の既往、HPV感染などがあります。^{[2] [14] [15]}紫外線に関連するリスクは、幼少期の曝露ではなく累積曝露と相関しています。^[16] 日焼けベッドは、紫外線の重要な発生源として浮上しています。

色素性乾皮症^[17]や表皮水疱症の特定の形態^[18]などの遺伝的素因もcSCCの感受性を高めます。この疾患は皮膚の上層にある扁平上皮細胞に由来します。 ^[19]診断は通常皮膚検査によって行われ、皮膚生検によって確認されます。^{[2] [3]}

生体内および生体外の両方の研究では、線維芽細胞増殖因子受容体免疫グロブリンファミリーの一部であるFGFR2の上方制御がcSCC細胞の進行に重要な役割を果たしていることが示されています。 ^[20] TPL2遺伝子の変異はFGFR2の過剰発現につながり、原発性および転移性cSCC細胞株でmTORC1およびAKT経路を活性化します。「汎FGFR阻害剤」の使用は、cSCCのin vitro研究で細胞の移動と増殖を減少させることが示されています。^[20]

cSCCの予防策としては、紫外線への曝露を最小限に抑えることと日焼け止めの使用が挙げられる。^{[5] [6]}外科的切除が一般的な治療法であり、^[2]軽度の症例では単純切除、より広範囲の症例ではモーズ手術が用いられる。 ^[2]その他の選択肢としては凍結療法や放射線療法がある。^[7]遠隔転移を伴う症例では、化学療法または生物学的療法が用いられることがある。^[7]

2015年時点で、世界中で約220万人がcSCCを患っており、^[8]すべての皮膚がん症例の約20％を占めています。^[21]米国では、男性の約12％と女性の7％が人生のある時点でcSCCと診断されています。^[2]転移がない場合の予後は良好ですが、遠隔転移すると5年生存率は約34％に大幅に低下します。^{[4] [5]} 2015年には、cSCCに起因する世界の死亡者は約52,000人でした。^[9]診断時の平均年齢は約66歳です。^[4]最初のcSCC病変の治療が成功した後、次の病変を発症するリスクがかなりあります。^[2]

皮膚のSCCは小さな結節として始まり、それが大きくなるにつれて中心部が壊死して剥がれ落ち、結節は潰瘍に変化し、通常は日光角化症から発症します。ケラチノサイトが制御不能に増殖し始めると、癌化して皮膚扁平上皮癌を引き起こす可能性があります。^[22]

• cSCCによって引き起こされる病変は無症状であることが多い
• ゆっくりと成長する潰瘍または赤みがかった皮膚の斑点
• 腫瘍からの断続的な出血、特に唇の出血
• 臨床的所見は非常に多様である
• 通常、腫瘍は硬く盛り上がった縁を持つ潰瘍性病変として現れる。
• 腫瘍は硬い斑状または丘疹の形をしており、しばしば乳白色を呈し、小さな血管を伴う。
• 腫瘍は周囲の皮膚より下に位置し、最終的には潰瘍を形成して下層組織に侵入する。
• 腫瘍は日光にさらされる部位（手の甲、頭皮、唇、耳介の上部など）によく現れます。
• 唇では腫瘍が小さな潰瘍を形成し、治癒せず断続的に出血する。
• 多発性光線角化症（日光角化症）などの慢性的な皮膚光損傷の証拠
• 腫瘍は比較的ゆっくりと成長します

• 基底細胞がん（BCC）とは異なり、扁平上皮がん（SCC）は転移のリスクが高くなります。
• 転移のリスクは、瘢痕、下唇、耳、粘膜に発生するSCC、免疫抑制患者および固形臓器移植患者に発生するSCCで臨床的に高い。直径2cmを超えるSCC、脂肪層および神経に沿った増殖、リンパ管侵襲の存在、組織学的に分化の低い細胞構造、または厚さが6mmを超えるSCCでも転移のリスクは高い。^{[23] [24] [25]}

皮膚扁平上皮癌は、皮膚癌の中で2番目に多い癌です（基底細胞癌に次いで多いですが、黒色腫よりは多いです）。通常、日光にさらされる部位に発生します。日光への曝露と免疫抑制は皮膚扁平上皮癌の危険因子であり、慢性的な日光曝露は最も強い環境的危険因子です。 ^[26]扁平上皮癌の診断可能な出現から10年以上経過してから転移が始まる^{リスクがありますが[要出典]、そのリスクは低いです。ただし、基底細胞癌よりははるかに[具体的に]}高いです^。唇と耳の^{扁平上皮癌は}、局所再発と遠隔転移の割合が高いです。^[27]最近の研究では、Tpl2（腫瘍進行遺伝子座2）と呼ばれる遺伝子の欠失または重度のダウンレギュレーションが、正常なケラチノサイトから扁平上皮癌への進行に関与している可能性があることも示されています。^[28]

cSCCは非黒色腫皮膚がんの約20％を占め、転移の可能性のあるcSCCの80～90％は頭頸部に位置します。^[29]

喫煙は皮膚扁平上皮癌のリスクも高めます。^{[14] [30]}

cSCC の症例の大部分は露出した皮膚に発生し、紫外線曝露の結果であることが多い。cSCC は通常、顔、耳、首、手、腕など、日光によくさらされる体の部位に発生する。主な兆候は、表面がざらざらして鱗状で、平坦で赤みがかった斑点がある、成長する隆起である。基底細胞癌とは異なり、cSCC は基底細胞癌よりも転移のリスクが高く、局所リンパ節に広がる可能性がある。^[31]

ケラット赤増殖症（男性では陰茎亀頭または包皮の原位置粘膜癌^[32] M ^{[33] : 733  [34] : 656  [35]}、女性では外陰部の原位置粘膜癌^{[36] ）は、}ヒトパピローマウイルスによって引き起こされる可能性がある。^[37]角膜強膜輪部に発生することが報告されている。^{[38]ケラット赤増殖症は、肛門}粘膜や口腔粘膜にも発生する可能性がある。^[39]

遺伝学的には、cSCC腫瘍はNOTCHおよびp53変異の高頻度を有し、ヒストンアセチルトランスフェラーゼEP300、SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体PBRM1のサブユニット、DNA修復脱ユビキチン化酵素USP28、およびNF-κBシグナル伝達調節因子CHUKの変異も低頻度に有する。^[40]

cSCCとその前駆病変のかなりの割合に紫外線誘発性のp53変異がみられます。実際、これらの変異はcSCC症例の最大90％に存在します。前駆病変におけるp53変異の検出は、これが扁平上皮癌の発症の初期段階である可能性があることを示唆しています。^[41]

固形臓器移植を受けた人は、慢性的な免疫抑制剤の使用により、扁平上皮癌を発症するリスクが大幅に増加します。 ^[42]これらの薬剤の使用により、あらゆる皮膚癌を発症するリスクが増加しますが、この影響はcSCCに対して特に深刻で、ハザード比は基底細胞癌の40に対して250にも達すると報告されています。^[43] cSCCの発症率は、移植後の時間とともに増加します。^[44]心臓および肺移植のレシピエントは、より強力な免疫抑制剤の使用により、cSCCを発症するリスクが最も高くなります。^[45]

免疫療法を受けている人やリンパ増殖性疾患（白血病など）のある人の皮膚扁平上皮癌は、発生部位にかかわらず、はるかに悪性度が高い傾向があります。^[46] cSCC、および一般に非黒色腫皮膚癌のリスクは、選択した免疫抑制薬レジメンによって異なります。リスクはシクロスポリンやタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤で最も高く、シロリムスやエベロリムスなどのmTOR阻害剤で最も低くなります。代謝拮抗薬のアザチオプリンとミコフェノール酸は、中程度のリスクプロファイルを持っています。^[47]

診断は、SCC の影響を受けていると疑われる組織の皮膚生検によって確定されます。扁平上皮癌の病理学的外観は、生検の深さによって異なります。そのため、正しい診断には、皮下組織と基底上皮を含む表面までの生検が必要です。シェーブ生検 (皮膚生検を参照) では、診断に十分な情報が得られない場合があります。不十分な生検は、毛包病変を伴う日光角化症と診断される可能性があります。真皮または皮下組織までのより深い生検により、真の癌が明らかになる場合があります。切除生検は理想的ですが、ほとんどの場合実用的ではありません。切開生検またはパンチ生検が好まれます。シェーブ生検は、特に表面部分のみが採取される場合は、最も理想的ではありません。^{[引用が必要]}

組織病理学的には、cSCC in situ (ボーエン病)の表皮は、角質増殖と不全角化を示します。また、網状隆起の伸長と肥厚を伴う顕著な有棘細胞腫も見られます。これらの変化は、多くの場合非常に異型的なケラチノサイト細胞を過剰に増殖させ、実際には浸潤性 cSCC よりも異常な外観を呈する場合があります。異型は表皮の全層に広がり、ケラチノサイトは激しい有糸分裂活動、多形性、および大きく肥大した核を示します。また、成熟と極性の喪失が見られ、表皮は乱雑な、または「風に吹かれた」ような外観になります。^{[引用が必要]}

多核細胞には2つのタイプが見られることがあります。1つは多核巨細胞として現れ、もう1つはケラチノサイトの細胞質に包まれた角質異常細胞として現れます。時折、上皮細胞の細胞が空胞化し、豊富で強い好酸球性の細胞質が現れることがあります。上皮真皮に軽度から中等度のリンパ組織球浸潤が検出されることがあります。^[12]

• 
  正常皮膚と比較した扁平上皮癌（黒矢印）の組織病理学では、顕著な異型が見られます。
• 
  扁平上皮癌は、表皮のすべてのレベルで顕著な角化異常と異常な有糸分裂を示し、顕著な不全角化を伴う。^[12]

ボーエン病は、基底膜を越えて浸潤していない場合、本質的には cSCC in situと同義であり、互換的に使用されます。^[12]情報源に応じて、前癌状態^[13]または cSCC in situ（技術的には癌であるが非浸潤性）に分類されます。^{[48] [49]} cSCC in situ（ボーエン病）では、異型扁平上皮細胞が表皮の全層にわたって増殖します。^[12]腫瘍全体は表皮に限定され、真皮に浸潤しません。^{[12]細胞は}顕微鏡下では高度に異型であることが多く、実際には一部の浸潤性扁平上皮癌の細胞よりも異常に見えることがあります。^[12]

• 
  高倍率で撮影したcSCC原位置像では基底膜が損なわれていないことが確認されている。^[12]
• 
  cSCC原位置
• 
  cSCC原位置
• 
  cSCC原位置
• 
  cSCC原位置

ケラット赤増殖症はボーエン病の特殊なタイプで、男性では陰茎亀頭または包皮に発生することがある^{[32] [33] : 733  [34] : 656  [35]}、女性では外陰部に発生することがある^[36]。主に40歳以上の割礼を受けていない男性に発生する^{[36] [50]。[39]}

浸潤性扁平上皮癌では、腫瘍細胞が基底膜を通過して浸潤します。浸潤の初期段階では浸潤を検出するのがやや難しい場合がありますが、全層表皮異型や毛包の浸潤などの追加の指標を使用して診断を容易にすることができます。浸潤の後期段階では、真皮に異型腫瘍細胞の巣が形成され、それに対応する炎症性浸潤を伴うことがよくあります。^[12]

• 
  皮膚の扁平上皮癌の肉眼的スライス
• 
  表面浸潤性皮膚扁平上皮癌。これらの病変は、しばしばcSCC in situの顕著な多形性や異型核を示さず、真皮への早期ケラチノサイト浸潤を呈する。^[12]
• 
  高倍率で観察すると、侵入したケラチノサイトの多形性が明らかになる^[12]
• 
  特徴的な大きな細胞中心を持つ浸潤巣。浸潤性 cSCC では潰瘍 (左) がよく見られます。

• 
  よく分化した（しかし浸潤性である）cSCCで、顕著な角化が見られます。角化細胞の真皮巣が層状に成熟しようとすると、真珠のような構造を形成することがあります。よく分化したcSCCは、わずかに拡大した高染色性の核と豊富な細胞質を持ちます。細胞間橋がよく見られます。^[12]
• 
  浸潤性cSCCの中等度分化病変では、組織化と成熟がはるかに少なく、ケラチン形成が著しく少ないことが示されています。^[12]
• 
  分化が不十分で、角質化の試みがもはや明らかではないことが多い。これは明細胞扁平上皮癌である。異形成細胞は真皮を通して索状に浸潤している。分化が不十分なcSCCは、高度に異型で頻繁な有糸分裂を示す、大きく拡大した多形性核を有する。^[12]
• 
  低分化明細胞扁平上皮癌。このタイプの cSCC の場合、腫瘍の他の領域にここに示すような明らかな扁平上皮細胞の特徴が見られない限り (矢印)、免疫染色による分類が必要になる可能性があります。

適切な日焼け防止服、少なくともSPF50の広域スペクトル（UVA/UVB）日焼け止めの使用、強い日光への曝露の回避は、皮膚がんを予防する可能性があります。^[51] 2016年に行われた皮膚扁平上皮がん予防のための日焼け止めのレビューでは、効果があるかどうかを証明する十分な証拠が見つかりませんでした。^[52]

皮膚扁平上皮癌のほとんどは手術で切除されます。一部の症例では局所薬で治療されます。健康な組織を残した外科的切除は、よく行われる治療法です。外部放射線療法または密封小線源療法（内部放射線療法）として行われる放射線療法も、cSCCの治療に使用できます。非転移性cSCCに対するさまざまな治療法の有効性を比較した証拠はほとんどありません。^[53]

モーズ手術は頻繁に利用されており、皮膚の扁平上皮癌の治療法として選択されているが、医師は口、喉、首の扁平上皮癌の治療にもこの方法を利用している。^[54]モーズ手術の訓練を受けた医師がいない場合は、病理医がCCPDMA基準 と同等の方法を利用することができる。高リスクの癌や患者タイプでは、その後に放射線療法がよく使用される。^[55] 放射線または放射線療法は、cSCCの治療における独立した選択肢にもなり得る。

非侵襲的治療選択肢である密封小線源治療は、耳たぶや性器など手術が難しい部位を痛みなく治療できる可能性を提供します。この種の治療の一例として、レニウム188のベータ線放出特性を利用した高線量密封小線源治療レニウムSCTがあります。放射線源は化合物で包まれており、病変の真上に薄い保護フィルムで覆われています。この方法により、放射線源を複雑な部位に適用し、健康な組織への放射線を最小限に抑えることができます。^[56]

がんの除去後、皮膚のたるみが軽減した患者では、皮膚を閉じるために分層皮膚移植が行われます。ドナー部位を選択し、ドナー部位が自然に治癒できるように十分な皮膚を切除します。ドナー部位からは表皮と真皮の一部のみが採取され、ドナー部位が治癒できるようにします。皮膚は、機械式皮膚切開器またはハンビーナイフを使用して採取できます。^[57]

電気乾燥掻爬術（EDC）は、選択された皮膚扁平上皮癌に対して行うことができます。扁平上皮癌が非侵襲性であることが知られており、患者が免疫抑制されていない領域では、EDC ^{[説明が必要]}は良好から十分な治癒率で実行できます。^[58]

cSCC in situ（ボーエン病）の治療法としては、5-アミノレブリン酸による光線力学療法、凍結療法、局所用5-フルオロウラシルまたはイミキモド、切除術などがあります。メタアナリシスでは、PDTは凍結療法よりも効果的で、美容上の成果も優れているという証拠が示されました。一般的に、すべての治療法の有効性を比較した証拠は不足しています。^[13]

高リスク扁平上皮がんは、目、耳、または鼻の周囲に発生するがんとして定義され、サイズが大きく、分化が不十分で、急速に増殖するため、より積極的で多分野にわたる管理が必要です。

節点拡散:

1. リンパ節が触知できる場合やマルジョリン潰瘍の場合は外科的ブロック郭清を行うが、マルジョリン潰瘍に対する予防的ブロックリンパ節郭清のメリットは証明されていない。
2. 放射線治療
3. 局所転移の証拠がない場合でも、高リスク cSCC 患者には補助療法が考慮される場合があります。イミキモド(アルダラ) は皮膚および陰茎の扁平上皮癌に効果的に使用されていますが、治療に伴う合併症や不快感は深刻です。利点は美容上の結果です。治療後、皮膚は標準的な切除に伴う通常の瘢痕や合併症がなく、正常な皮膚に似ています。イミキモドは、いかなる扁平上皮癌に対しても FDA の承認を受けていません。

一般的に、扁平上皮癌は局所再発のリスクが高く、最大50％が再発します。^[59]治療後は皮膚科医による頻繁な皮膚検査が推奨されます。

扁平上皮癌の長期的転帰は、癌のサブタイプ、利用可能な治療法、部位と重症度、さまざまな患者の健康関連変数（併存疾患、年齢など）など、いくつかの要因に依存します。一般的に、長期的転帰は良好で、転移率は1.9～5.2％、死亡率は1.5～3.4％です。^{[25] [60] [61]}

転移する場合、最も一般的に影響を受ける臓器は肺、脳、骨、その他の皮膚部位です。^[62]免疫抑制状態の人（臓器移植、ヒト免疫不全ウイルス感染症、慢性リンパ性白血病の患者など）に発生する扁平上皮癌では、cSCCを発症し転移するリスクが一般集団よりもはるかに高くなります。^[63]

ある研究では、陰茎の扁平上皮癌の死亡率は他の種類の扁平上皮癌よりもはるかに高く、約23%であることがわかった^[64]。ただし、この比較的高い死亡率は、症状が悪化するまで性器の検査を避けたり、性器に瘢痕を残す可能性のある手術を拒否したりしたために、病気が潜在的に診断されていることと関係している可能性がある。

皮膚扁平上皮癌の発生率は世界中で増加し続けています。これは、人口の高齢化、免疫不全者の発症率の増加、日焼けベッドの使用の増加など、いくつかの要因によるものと理論づけられています。^[25]

最近の研究では、2013年に米国でcSCCの症例が18万～40万件あると推定されています。 ^[66] cSCCの危険因子は、年齢、性別、人種、地理、遺伝によって異なります。cSCCの発症率は年齢とともに増加し、75歳以上の人は55歳未満の人に比べてcSCCを発症するリスクが5～10倍高くなります。^[25]男性は女性と比較して3:1の割合でcSCCに罹患しています。^[25]肌が白く、髪が赤または金髪で、目の色が薄い人もリスクが高くなります。^[25]

皮膚の扁平上皮癌は体のあらゆる部位に見られますが、顔、脚、腕など、日光によく当たる部位に最も多く見られます。^[67]固形臓器移植患者（心臓、肺、肝臓、膵臓など）も、悪性度の高い高リスクの cSCC を発症するリスクが高くなります。また、皮膚悪性腫瘍になりやすい先天性疾患もいくつかあります。特定の地域では、井戸水^[68]や産業源からのヒ素への曝露により、cSCC のリスクが大幅に高まる可能性があります。^[26]

• 
  生検で皮膚扁平上皮癌と診断された
• 
  手の甲の扁平上皮癌
• 
  cSCC in situ (ボーエン病)
• 
  右上頬部のcSCC。生検前の病変は青い破線で囲まれている。
• 
  頬部の巨大扁平上皮癌

• 非黒色腫皮膚がんのリスク増加に関連する皮膚疾患のリスト

ウィキメディア・コモンズには、皮膚の扁平上皮癌に関連するメディアがあります。

• DermNet NZ: 扁平上皮癌