囲み警告

米国では、黒枠警告（口語では「ブラックボックス警告」と呼ばれることもある）は、特定の処方薬の添付文書の冒頭近くに表示される警告の一種で、米国食品医薬品局が、その警告は「ボックス」または枠線で囲んでテキストの周囲に表示するよう規定しているため、このように呼ばれている^[1]。これは、警告が最も重要であることを強調するためである^{[2] 。FDA は、}製薬会社に黒枠警告の記載を義務付けることができる。これは、FDA が義務付ける最も強い警告であり、医学的研究により、その薬が予防可能で深刻な、あるいは生命を脅かす副作用の重大なリスクを伴うことが示されていることを意味する^[2]。^[3]

経済学者や医師は、FDA の警告が処方パターンに与える影響を徹底的に研究してきました。警告が出された後に医師と患者が薬の警告について話し合うことは必ずしも真実ではありません。^[4]たとえば、FDA が義務付けた警告によりロシグリタゾンの使用は 70% 減少しましたが、それでも 380 万人に薬が投与されたことになります。その後の研究では、FDA の勧告を受けた後、メディアへの露出、勧告、科学出版物の複合効果によりロシグリタゾンの使用が減少しましたが、ピオグリタゾン(同様の勧告を受けたがメディアへの露出は少なかった) では同様に使用量が減少しなかったことが示されました。^[5]

2004 年以降、米国では薬物に関する警告欄がメディアの注目を集めるようになりました。特に大きく報道された記事には次のようなものがあります。

• 2004年10月、FDAはすべての抗うつ薬に警告欄を記載することを義務付け、子供や青少年の自殺傾向のリスクを高める可能性があると警告した。2006年5月、警告欄は18～24歳の若年成人にまで拡大された。^{[6] [7]}
• 2004年11月17日現在^[update]、FDAは、長期使用による骨密度の大幅な低下のリスクがあるため、デポプロベラ避妊注射剤に関する警告を義務付けている。 ^[8]
• 2005年4月、FDAの顧問はファイザー社に対し、非ステロイド性抗炎症薬セレブレックス（セレコキシブ）の心血管系および胃腸系へのリスクについて警告文を記載するよう要請した。^{[9] [10]}
• 2005年、FDAは高齢の認知症患者に非定型抗精神病薬が処方されるリスクに関する警告を出しました。この勧告は、特に高齢の認知症患者における抗精神病薬の使用の減少と関連していました。^[11]
• 2006年時点で^[update]、ナタリズマブ（商品名タイサブリ）は進行性多巣性白質脳症（PML）の発症リスクが増大するため、パッケージに警告枠が付けられていた。タイサブリは、その使用に関連してこの希少疾患が3件発生したため、発売直後の2004年に市場から撤退した。2012年にはナタリズマブ投与者約212人がPMLに罹患している（患者1000人中2.1人）。^[12]タイサブリは現在、TOUCH（タイサブリアウトリーチ：健康への統一されたコミットメント）と呼ばれる管理処方プログラムの下で流通している。^[13]
• 2006年10月9日現在、FDAは抗凝固薬ワルファリンに対して出血死のリスクがあるため^[update]警告欄を追加しました。^[14]
• 2006年2月、FDAの医薬品安全性およびリスク管理諮問委員会は、リタリン（メチルフェニデート）などの注意欠陥多動性障害の治療に使用されるメチルフェニデート製剤に、心血管系の副作用の可能性があるため、警告欄を設けることを決議した。 ^[15] 1ヵ月後、FDAの小児諮問委員会は、心血管系と精神系の副作用の両方について警告欄を設けることを推奨することを事実上拒否した。^{[16] [17]}
• 2007年11月14日、FDAは糖尿病治療薬アバンディア（ロシグリタゾン）に警告欄を追加し、基礎疾患のある患者、または心臓発作のリスクが高い患者には心不全や心臓発作のリスクがあると述べた。^[18]
• 2008年7月8日、FDAは、腱断裂や腱炎との関連が指摘されているフルオロキノロンを含む特定の抗生物質薬について警告を出すよう命じた。これには、シプロ（シプロフロキサシン）、レバキン（レボフロキサシン）、アベロックス（モキシフロキサシン）、ノロキシン（ノルフロキサシン）、フロキシン（オフロキサシン）などの人気薬が含まれていた。^[19]
• 2009年7月1日、FDAは、うつ病、自殺念慮、自殺行為などの副作用が公表されたため、チャンティックス（バレニクリン^[update]）に警告枠を記載することを義務付けました。2016年現在、最新の証拠に基づいて警告は削除されています。^[20]
• 2010年10月27日、FDAは米国における猫へのメタカム（メロキシカム）経口懸濁液の使用に関して警告を出しました。メロキシカムは非ステロイド性抗炎症薬で、米国では猫の術後単回注射に承認されています。^[21]
• 2013年5月現在^[update]、FDAは肥満治療における甲状腺ホルモン刺激剤の使用に関して警告を出している。^[22]これらの薬剤を減量に使用することによる利点はデータでは示されていない。ただし、甲状腺機能低下症の患者にこれらの薬剤を高濃度で使用すると、生命を脅かす心血管イベントのリスクが増加することがデータは示している。甲状腺機能正常症の患者は、臨床用量で心血管リスクの増加を示している。甲状腺機能低下症の薬剤は、心血管リスクの増加のため、刺激剤やダイエット薬などの交感神経刺激薬との併用はすべきではない。
• 2013年7月、FDAは抗マラリア薬メフロキンについて警告文書を発行し、同薬の有害な神経精神学的副作用を指摘し、同薬による神経学的影響は「薬の使用中いつでも発生する可能性があり、薬の使用を中止した後も数か月から数年間続く場合があり、永久に続く場合もある」と強調した。^[23]

中国では、製造業者の自主的またはNMPA （旧CFDA、FDAの中国版）の要請により、添付文書に警告文（警示語）を追加することができる。法律では書式要件は規定されていないが、典型的な書式は米国のものと同様で、添付文書の上部に四角で囲まれたテキストがある。CFDA/NMPAは、その権限を使用して、フルオロキノロン、セフトリアキソン、アシクロビル、およびピオグリタゾンに関する警告を義務付けている。^[24]

カナダ保健省は、この警告枠を「重大な警告および注意事項の枠」と呼んでいる。^{[25]書式は米国のものと似ており、}パクスロビドの例はファイザーのウェブサイトで見ることができる。^[26]

• FormWeb によるブラック ボックス警告。