ABT-737

ABT-737
名前
	推奨されるIUPAC名 4-{4-[(4′-クロロ[1,1′-ビフェニル]-2-イル)メチル]ピペラジン-1-イル}-N- ( 4-{[(2 R )-4-(ジメチルアミノ)-1-(フェニルスルファニル)ブタン-2-イル]アミノ}-3-ニトロベンゼン-1-スルホニル)ベンズアミド
識別子
CAS番号	852808-04-9 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:47575;
ケムスパイダー	9403232;
パブケム CID	11228183;
ユニ	型番 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID7042641;
	インチ InChI=1S/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19 -15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43) 17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 キー: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N; InChI=1/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19 -15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43) 17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 キー: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWBK;
	笑顔 CN(C)CC[C@H](CSc1ccccc1)Nc2ccc(cc2[N+](=O)[O-])S(=O)(=O)NC(=O)c3ccc(cc3)N4CCN(CC4)Cc5ccccc5c6ccc(cc6)Cl;
プロパティ
化学式	C 42 H 45 Cl N 6 O 5 S 2
モル質量	813.43 グラムモル−1
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。インフォボックス参照

ABT-737は、Bcl -2ホモロジー（BH）ドメインを共有する進化的に保存されたタンパク質のBcl-2ファミリーの2つのメンバーであるBcl-2とBcl-xLを阻害する低分子薬です。最初は潜在的な癌化学療法として開発されましたが、^{[1]その後、}老化細胞除去薬（老化細胞に選択的に細胞死を誘導する薬）であることが確認されました。 ^[2]

Bcl-2 ファミリーは、ミトコンドリアにおけるアポトーシス（プログラム細胞死の一種）の調節で最も有名です。Bcl-2 と Bcl-xL は抗アポトーシスタンパク質です。多くの癌はこれらの遺伝子の変異によって生存が可能になるため、科学者は 1990 年代にこの経路を阻害する薬剤の開発に取り組み始めました。^[1] ABT-737 は、Bcl-xL の 3D 構造の解明と、これらのタンパク質の BH ドメインが標的とどのように相互作用するかを明らかにした高磁場溶液核磁気共鳴(NMR)を使用した研究に基づいて、この経路を標的としてアボットラボラトリーズ(現Abbvie ) が開発した一連の薬剤の中で最も初期のものの 1 つでした。^[1]

ABT-737は、Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-wに対する親和性が高いことから、従来のBCL-2阻害剤よりも優れていました。試験管内研究では、B細胞悪性腫瘍患者の原発性細胞がABT-737に敏感であることが示されました。^[3]動物モデルでは、生存率が向上し、腫瘍が退縮し、マウスの治癒率が高くなりました。^[4]患者の異種移植片を使用した前臨床研究では、ABT-737はリンパ腫やその他の血液がんの治療に有効であることが示されました。^[5]

残念ながら、ABT-737は経口投与後には生物学的利用能がないため、小細胞肺癌（SCLC）細胞株に対して同様の活性を示す経口投与可能な誘導体としてナビトクラックス（ABT-263）が開発されました。 ^[1]^{[6]ナビトクラックスは}臨床試験に入り、^[1]^[6]血液癌に対する有望性を示しましたが、血小板減少症（血小板の重度の減少）を引き起こすことが判明したため中止されました。この血小板減少症は、生存のために血小板がBcl-xLを必要とすることが原因であることが判明しました。^[1]

その後、ABT-737は体外およびマウスモデルにおいて老化細胞に特異的にアポトーシスを誘導することが報告された。 ^[2]

参考文献

^ abcdef Croce CM、Reed JC (2016 年10月)。 「ついに、がんに対するアポトーシス標的治療薬が誕生」。Cancer Research。76 ( 20 ): 5914–5920。doi : 10.1158 /0008-5472.CAN-16-1248。PMC 5117672。PMID 27694602。
^ ab ヨセフ R、ピルペル N、トカルスキー＝アミエル R、ビラン A、オヴァディア Y、コーエン S、ヴァダイ E、ダッサ L、シャハール E、コンディオッティ R、ベン＝ポラス I、クリジャノフスキー V (2016)。「BCL-WおよびBCL-XLの阻害による老化細胞の指向性排除」。ネイチャーコミュニケーションズ。7 : 11190。ビブコード:2016NatCo...711190Y。土井：10.1038/ncomms11190。PMC 4823827。PMID 27048913。
^ Vogler、Meike、et al.「Bcl-2阻害剤：癌治療に大きな影響を与える小分子」Cell Death & Differentiation 16.3（2008）：360–367。
^ オルタースドルフ T、エルモア SW、シューメーカー AR、アームストロング RC、オージェリ DJ、ベリ BA、ブルンコ M、デックワース TL、ディンゲス J、ハイドゥク PJ、ジョセフ MK、北田 S、コースマイヤー SJ、クンツァー AR、レタイ A、リー C、ミトンMJ、ネッテスハイム DG、Ng S、ニマー PM、オコナー JM、オレクシジューA、ペトロス AM、リード JC、シェン W、タヒル SK、トンプソン CB、トマセリ KJ、ワン B、ウェント MD、チャン H、フェシク SW、ローゼンバーグ SH (2005)。「Bcl-2 ファミリータンパク質の阻害剤は固形腫瘍の退縮を誘導します。」自然。435 (7042): 677–81。Bibcode :2005Natur.435..677O. doi :10.1038/nature03579. PMID 15902208. S2CID 4335635.
^ Hann CL、Daniel VC、Sugar EA、Dobromilskaya I、Murphy SC、Cope L、Lin X、Hierman JS、Wilburn DL、Watkins DN、Rudin CM (2008 年 4 月)。「小細胞肺がんにおける BCL-2 選択的阻害剤 ABT-737 の治療効果」。Cancer Research。68 ( 7 ) : 2321–8。doi :10.1158/ 0008-5472.can -07-5031。PMC 3159963。PMID 18381439。
^ ab Hauck P, Chao BH, Litz J, Krystal GW (2009年4月). 「Noxa/Mcl-1軸の変化が小細胞肺がんのBH3模倣薬ABT-737に対する感受性を決定する」Mol Cancer Ther . 8 (4): 883–92. doi :10.1158/1535-7163.MCT-08-1118. PMID 19372561. S2CID 19245418. 2019年9月9日閲覧。

[CroceReed2016-1] Croce CM、Reed JC (2016 年10月)。 「ついに、がんに対するアポトーシス標的治療薬が誕生」。Cancer Research。76 ( 20 ): 5914–5920。doi : 10.1158 /0008-5472.CAN-16-1248。PMC 5117672。PMID 27694602。

[Yosef2016-2] ヨセフ R、ピルペル N、トカルスキー＝アミエル R、ビラン A、オヴァディア Y、コーエン S、ヴァダイ E、ダッサ L、シャハール E、コンディオッティ R、ベン＝ポラス I、クリジャノフスキー V (2016)。「BCL-WおよびBCL-XLの阻害による老化細胞の指向性排除」。ネイチャーコミュニケーションズ。7 : 11190。ビブコード:2016NatCo...711190Y。土井：10.1038/ncomms11190。PMC 4823827。PMID 27048913。

[3] Vogler、Meike、et al.「Bcl-2阻害剤：癌治療に大きな影響を与える小分子」Cell Death & Differentiation 16.3（2008）：360–367。

[Tilman2005-4] オルタースドルフ T、エルモア SW、シューメーカー AR、アームストロング RC、オージェリ DJ、ベリ BA、ブルンコ M、デックワース TL、ディンゲス J、ハイドゥク PJ、ジョセフ MK、北田 S、コースマイヤー SJ、クンツァー AR、レタイ A、リー C、ミトンMJ、ネッテスハイム DG、Ng S、ニマー PM、オコナー JM、オレクシジューA、ペトロス AM、リード JC、シェン W、タヒル SK、トンプソン CB、トマセリ KJ、ワン B、ウェント MD、チャン H、フェシク SW、ローゼンバーグ SH (2005)。「Bcl-2 ファミリータンパク質の阻害剤は固形腫瘍の退縮を誘導します。」自然。435 (7042): 677–81。Bibcode :2005Natur.435..677O. doi :10.1038/nature03579. PMID 15902208. S2CID 4335635.

[5] Hann CL、Daniel VC、Sugar EA、Dobromilskaya I、Murphy SC、Cope L、Lin X、Hierman JS、Wilburn DL、Watkins DN、Rudin CM (2008 年 4 月)。「小細胞肺がんにおける BCL-2 選択的阻害剤 ABT-737 の治療効果」。Cancer Research。68 ( 7 ) : 2321–8。doi :10.1158/ 0008-5472.can -07-5031。PMC 3159963。PMID 18381439。

[hauck2009-6] Hauck P, Chao BH, Litz J, Krystal GW (2009年4月). 「Noxa/Mcl-1軸の変化が小細胞肺がんのBH3模倣薬ABT-737に対する感受性を決定する」Mol Cancer Ther . 8 (4): 883–92. doi :10.1158/1535-7163.MCT-08-1118. PMID 19372561. S2CID 19245418. 2019年9月9日閲覧。