アザシチジン 商標名 ビダザ、アザディン、オヌレグ その他の名前 5-アザシチジン、アザシチジン、ラダカマイシン、4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-s-トリアジン-2(1H ) -オン、U-18496、CC-486 AHFS / Drugs.com モノグラフ メドラインプラス a607068 ライセンスデータ 妊娠カテゴリー 行政ルート 皮下投与 、静脈内 投与、経口投与 ATCコード 法的地位 消失半減期 4時間[ 8 ] 4-アミノ-1-β- D- リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2( 1H )-オン
CAS番号 320-67-2 Y PubChem CID IUPHAR/BPS ドラッグバンク DB00928 Y ケムスパイダー 9072 Y ユニ ケッグ D03021 Y チェビ チェビ：2038 年 ケムブル ChEMBL1489 Y CompToxダッシュボード （EPA ） ECHAインフォカード 100.005.711 式 C 8 H 12 N 4 O 5 モル質量 g·mol −1 3Dモデル（JSmol ） O=C1/N=C(\N=C/N1[C@@H]2O[C@@H]([C@@H](O)[C@H]2O)CO)N
InChI=1S/C8H12N4O5/c9-7-10-2-12(8(16)11-7)6-5(15)4(14)3(1-13)17-6/h2-6,13-15H,1H2,(H2,9,11,16)/t3-,4-,5-,6-/m1/s1
Y キー:NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N
Y （確認する）
アザシチジンは、 ビダザ などの商品名で販売されており、骨髄異形成症候群 、骨髄性白血病 [ 5 ] [ 6 ] 若年性骨髄単球性白血病 [ 4 ] [ 9 ] 薬剤 です。これは、DNA およびRNA のヌクレオシドである シチジン の化学的類似体 です。アザシチジンとそのデオキシ誘導体であるデシタビン （5-アザ-2′-デオキシシチジンとしても知られる）は、癌の潜在的な化学療法剤 としてチェコスロバキア で最初に合成されました。[ 10 ]
若年性骨髄単球性白血病の小児に最もよく見られる副作用には、発熱、発疹、上気道感染症、貧血などがあります。[ 9 ]
作用機序 アザシチジンは、DNAとRNA に存在するヌクレオシドであるシチジン の化学類似体です。低用量ではDNAメチルトランスフェラーゼを阻害してDNAの低メチル化を引き起こし、高用量ではDNAとRNAへの取り込みを介して骨髄の異常な造血細胞に直接細胞毒性を及ぼし、細胞死を引き起こすという2つのメカニズムで抗腫瘍 活性 を デシタビン （5-アザ-2'-デオキシシチジン）はデオキシリボヌクレオシドであるため、DNAにしか取り込まれません。アザシチジンがRNAに取り込まれると、ポリリボソームの分解、転移RNAのメチル化とアクセプター機能の欠陥、タンパク質産生の阻害につながります。 DNAへの取り込みにより、DNAメチルトランスフェラーゼとの共有結合が起こり、DNA合成が阻害され、結果として細胞毒性が引き起こされる。試験管内では ヒト免疫不全ウイルス [ 17 ] ヒトTリンパ球向性ウイルス [ 18 ]
メチル化の阻害 アザシチジンなどのアザヌクレオシドが5-アザ-2′-デオキシシチジン三リン酸（別名デシタビン三リン酸）に代謝されると、DNAに組み込まれ、シトシンがアザシトシンに置換される。アザシトシン-グアニンジヌクレオチドは、求核攻撃によってメチル化反応を触媒するDNAメチルトランスフェラーゼの基質として認識される。これにより、シトシン環の炭素6原子と酵素との間に共有結合が形成される。この結合は通常、炭素5原子を介したβ脱離によって解消されるが、アザシトシンでは炭素5が窒素に置換されているため、この反応は起こらず、酵素はDNAに共有結合したままとなり、DNAメチルトランスフェラーゼとしての機能が阻害される。さらに、共有結合したタンパク質付加はDNAの機能も損ない、DNA損傷シグナルを誘発し、捕捉されたDNAメチルトランスフェラーゼの分解を引き起こす。その結果、DNA複製中にメチル化マークが失われる。[ 19 ] [ 20 ]
毒性 アザシチジンは貧血 （赤血球数の減少）、好中球減少症 （白血球数の減少）、血小板減少症 （血小板数の減少）を引き起こすため、患者は少なくとも各投与サイクルの前に、全血球数を頻繁にモニタリングする必要があります。最低血球数と血液学的反応に基づいて、投与量を調整する必要がある場合があります。[ 4 ]
また、重度の肝 機能障害のある患者では肝毒性を示す可能性があり、転移性疾患による広範な肝腫瘍のある患者では、特にアルブミン 値が30g/L未満の場合、アザシチジン治療中に進行性の肝性昏睡および死亡に至ることがある。進行した悪性肝腫瘍のある患者には禁忌である。[ 4 ]
骨髄異形成症候群以外の疾患に対して他の化学療法剤と併用して静脈内アザシチジンを投与された患者では、血清クレアチニン 値の上昇から腎不全、死亡に至るまでの腎毒性が報告されている。アザシチジンと エトポシドを投与された 慢性骨髄性白血病 患者5名（未承認の使用）で腎尿細管性アシドーシスが発症しており、腎機能障害のある患者では腎毒性のリスクが高まる可能性がある。アザシチジンとその代謝物は主に腎臓から排泄されるため、慢性腎臓病 患者ではアザシチジンの濃度が徐々に上昇する可能性があるため、他の副作用について注意深くモニタリングする必要がある。[ 4 ]
動物実験および作用機序に基づくと、アザシチジンは胎児に重篤な障害を引き起こす可能性があります。性的に活動的な妊娠可能な女性は、アザシチジン投与中および最終投与後1週間は避妊を行うべきであり、性的に活動的な妊娠可能な女性パートナーを持つ男性は、治療中および最終投与後3ヶ月間は避妊を行うべきである。[ 4 ]
アザシチジン（5-AzaC）への1日曝露がマウスの神経行動 異常に及ぼす即時的および長期的な影響を評価するために実施された研究では、 5-AzaC処理によるDNAメチル化 の阻害が、新生児マウスにおいて 神経変性を 引き起こし、細胞外シグナル調節キナーゼ （ERK1/2）の活性化および活動調節細胞骨格関連 （Arc）タンパク質の発現を阻害し、成体 マウスにおいて行動異常を誘発することがわかった。これは、DNAメチル化を介したメカニズムが発達中のシナプス 回路の適切な成熟に必要であると考えられ、5-AzaCによるこのプロセスの阻害が認知機能異常につながる可能性があるためである。[ 21 ]
アザシチジンは、吐き気、嘔吐、発熱、下痢、注射部位の発赤、便秘、あざ、点状出血、悪寒、脱力感、血中カリウム値の異常な低下、その他多くの副作用を引き起こす可能性があり、その中には重篤なものや致命的なものもある。[ 4 ]
歴史 若年性骨髄単球性白血病の治療におけるアザシチジンの有効性は、若年性骨髄単球性白血病の小児患者18名を対象に、造血幹細胞移植前にアザシチジンの薬物動態、薬力学、安全性、および活性を評価する国際多施設共同非盲検試験であるAZA-JMML-001（NCT02447666）で評価された。[ 9 ]
研究 アザシチジンは試験管内で DNA からメチル 基を除去するために使用できる。これにより、メチル化の前に起こる遺伝子サイレンシング機構の効果が弱まる可能性がある。特定のメチル化はDNAをサイレンシング状態に固定すると考えられており、したがって脱メチル化はサイレンシングシグナルの安定性を低下させ、相対的な遺伝子活性化をもたらす可能性がある。[ 22 ]
アザシチジンはマウスのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ-1 変異型グリオーマ異種移植片の腫瘍退縮を誘導する。 [ 23 ]
研究では、5-アザシチジンは成体幹細胞の心筋細胞分化を促進するためによく使用されます。しかし、この薬剤は心筋細胞から骨格筋細胞への分化転換を促進するため、心臓分化因子としての有効性が損なわれていることが示唆されています。[ 24 ]
アザシチジンは抗がん作用だけでなく、動物実験では抗ウイルス 効果も示していますが、臨床使用の試験は行われていません。[ 25 ] [ 26 ]
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外部リンク ClinicalTrials.gov における「新たに診断された進行期骨髄異形成症候群（MDS）および若年性骨髄単球性白血病（JMML）の小児患者におけるアザシチジンを用いた研究」の 臨床試験番号は NCT02447666です。
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