概要 α5ニコチン性アセチルコリンの3D構造 アセチルコリン受容体 には大きく分けて2種類あります。外因性ニコチン に結合するニコチン受容体 と、外因性ムスカリン に結合するムスカリン受容体 です。ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）は、当初ニコチンの投与と結合によって発見されましたが、通常の生理的条件下では内因性アセチルコリン がリガンドとして結合します。nAChRは、脳や体全体に存在する単一チャネルのイオンチャネル型受容体 で、カチオンが細胞に出入りすることを可能にします。これらの受容体は5つの膜貫通サブユニットから構成され、α5 nAChRはα5サブユニットの存在によって定義されます。α5 nAChRは、大脳皮質 、海馬 、視床下部 、下 丘、内側手綱 核、嗅球 、線条体 など、脳のさまざまな領域に存在します。[ 1 ] 炎症 と末梢神経損傷の 調節に関与しています。[ 2 ] [ 3 ] CHRNA5 は、 CHRNA3 およびCHRNB4 とともに染色体 15q24 上の遺伝子クラスターに位置しています。[ 4 ] 受容体の 標的化と細胞膜 上の局在化に重要である可能性があります。[ 4 ] ドーパミン作動性 ニューロンで発見されており、ニコチン刺激によるDA放出に関与しています。DAニューロンに加えて、α5サブユニットはVTAと線条体のGABA作動性ニューロンにも発現しています。[ 4 ]
ニコチン中毒と離脱症状 ニコチン への依存は 、ニコチンの報酬性を促進する中脳皮質辺縁系 ドーパミン 報酬系によって調節されます。中脳皮質辺縁系は、自己刺激と環境報酬の 処理に関与しています。[ 6 ] [ 7 ] 睡眠障害 、体重増加、不安 、集中困難などの離脱症状が続きます。[ 8 ] [ 9 ] 離脱 症候群に関与するサブユニットには、上視床手綱核複合体とその投射内のα5、α2、およびB4が含まれます。[ 10 ] 手綱核 （MHb）とその脚間核 （IPN）への投射部には、α5 nAChRサブユニットが密に発現している。[ 11 ]
Biorender.comで設計された条件付け場所選好実験
生体内 研究研究によると、マウスからα5 nAChR サブユニットを除去すると（α5 nAChR null）、ニコチンの急性効果に対する感受性が低下することが示されている。[ 12 ] [ 11 ] [ 11 ] [ 13 ] [ 12 ]
条件付け場所選好 研究（CPP）では、研究者らはマウスにニコチン投与を一方のチャンバーに、生理食塩水投与を隣接するチャンバーに関連付けるように訓練した。低用量のニコチンでは、α5ノックアウトマウスと野生型マウスの両方がニコチン投与チャンバーを好む傾向を示した。しかし、高用量のニコチンでは、α5ノックアウトマウスのみがニコチン投与チャンバーを好んだ[ 13 ]。
Tuesta らによる 2011 年の研究では、ノックアウトマウスと野生型マウスを比較した場合、用量反応曲線 は類似しているものの、ノックアウトマウスはより多くのニコチンを摂取したため、用量反応曲線の下降部分がノックアウトマウスではより緩やかに低下したことが示されています。曲線の上昇部分ではニコチンに対する反応が増加しており、より大きな報酬特性を示しています。[ 12 ]
ヒトを対象とした研究 ニコチンは、その報酬特性のために一般的に消費され、依存、中毒、離脱症状を引き起こします。[ 14 ] nAChR をコードする遺伝子 ( CHRNA5 、rs16969968) 内の 単一ヌクレオチド多型 (SNP) を持つ人は、ニコチン依存と快感のリスクの増加、および喫煙量の増加と相関することが示されています。[ 11 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] アスパラギン酸から アスパラギン への置換 (D398N) を引き起こします。 [ 12 ] CHRNA5 内の rs16969968 は、離脱 症状の発生に関与する受容体機能の低下を引き起こします。このSNP を持つ人は、ヨーロッパ系の人々に多く見られます。変異を 1 コピー持つ人ではニコチン依存のリスクが約 30% 高く、2 コピー持つ人では約 50% 高くなります。[ 12 ] [ 12 ] 快楽 欲求が高まり、人々がニコチン乱用から依存症へと移行すると結論付けています。[ 11 ] [ 18 ] さらに、 CHRNA5 の rs16969968 内の SNP バリアントは、喫煙者と非喫煙者の割合が高いなど、喫煙関連行動と関連付けられています。[ 19 ]
注意と認知 注意は 記憶 の重要な側面であり、情報を心に保持し、注意散漫な状況下でも集中力を維持して目標指向行動を達成することを可能にする。ワーキングメモリは学習 の同様の側面であるが、両者の主な違いは、ワーキングメモリには情報の精神的な操作も必要となる点である。注意と最も一般的に関連付けられている構造は、複雑な認知プロセスのトップダウン制御を媒介する前頭前皮質 である。[ 20 ]
ヒトを対象とした研究 侵襲的な処置の技術的な制約により、α5 nAChRサブユニットと認知の役割に関する研究ははるかに少ない。研究では、被験者が注意課題を形成している間にマイクロダイアリシスを 実施し、アセチルコリンの流出が有意に増加することを発見した。[ 5 ]
臨床応用 α5 nAChR はアルコールの急性効果を媒介します。この遺伝子の欠失は、ストレス条件下でのアルコール摂取に影響を与えます。 [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] 副 交感神経節伝達の障害を経験する。生体内 研究では、α5 nAChRが慢性炎症および神経因性疼痛の治療薬としての可能性も特定されている。[ 28 ] [ 29 ]
インタラクティブな経路マップ 以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [ §1 ]
↑ インタラクティブな経路マップはWikiPathwaysの「NicotineDopaminergic_WP1602」で編集できます。
参考文献 ↑ Brown RW、Collins AC、Lindstrom JM、Whiteaker P (2007 年 10 月)。 「ニコチン性 α5 サブユニット の欠失は 、ニコチン性受容体 の 数を変化させることなく、高親和性アゴニストの活性化を局所 的 に 減少させる」 。Journal of Neurochemistry。103 ( 1): 204–215。doi : 10.1111/j.1471-4159.2007.04700.x。PMID 17573823。S2CID 28394031 。 ↑ Bagdas D、AlSharari SD、Freitas K、Tracy M、Damaj MI (2015 年 10 月)。 「慢性炎症性疼痛および神経因性疼痛のマウスモデルにおける α5 ニコチン性アセチルコリン受容体の役割」 。Biochemical Pharmacology 。治療標的としてのニコチン性アセチルコリン受容体：基礎研究 および 臨床科学における新たなフロンティア（2015 年神経科学会議のサテライト）、10 月 14 ～ 15 日、イリノイ州シカゴ、米国 。97 ( 4 ) : 590–600。doi : 10.1016 / j.bcp.2015.04.013。PMC 4600420。PMID 25931144 。 ↑ Brown RW、Collins AC、Lindstrom JM、Whiteaker P (2007 年 10 月)。 「ニコチン性 α5 サブユニット の欠失は 、ニコチン性受容体 の 数を変化させることなく、高親和性アゴニストの活性化を局所 的 に 減少させる」 。Journal of Neurochemistry。103 ( 1): 204–215。doi : 10.1111/j.1471-4159.2007.04700.x。PMID 17573823。S2CID 28394031 。 1 2 3 Greenbaum L、Lerer B (2009 年 10 月)。 「複数 の 脳内ニコチン性コリン作動 性 受容体の遺伝的変異がニコチン依存症に及ぼす影響の差異：最近の進歩と新たな未解決の疑問」 。Molecular Psychiatry。14 ( 10 ) : 912–945。doi : 10.1038 / mp.2009.59。PMID 19564872。S2CID 9769700 。 1 2 3 Proulx E、Piva M、Tian MK、Bailey CD、Lambe EK (2014 年 4 月)。 「注意回路におけるニコチン性アセチルコリン 受容体：前頭前皮質 の 第 6 層ニューロンの 役割」 。Cellular and Molecular Life Sciences。71 ( 7 ): 1225–1244。doi : 10.1007 / s00018-013-1481-3。PMC 3949016。PMID 24122021 。 ↑ de Kloet SF、Mansvelder HD、De Vries TJ (2015 年 10 月)。「ニコチン性アセチルコリン受容体を介したドーパミン経路のコリン作動性調節」。 生化学 薬 理学 。97 ( 4 ): 425–438。doi : 10.1016/j.bcp.2015.07.014。PMID 26208783 。 ↑ Demeter E、Sarter M (2013 年1 月 )。 「 皮質コリン作動系を利用して注意力を高める 」 。Neuropharmacology。64 ( 1 ) : 294–304。doi : 10.1016 / j.neuropharm.2012.06.060。PMC 3445745。PMID 22796110 。 ↑ Wang JC 、Kapoor M 、 Goate AM (2012-09-22)。 「薬物依存 の 遺伝学」 。Annual Review of Genomics and Human Genetics。13 ( 1 ): 241– 261。doi : 10.1146/annurev-genom - 090711-163844。PMC 3474605。PMID 22703173 。 ↑ Wittenberg RE 、 Wolfman SL、De Biasi M、Dani JA (2020 年 10 月)。 「ニコチン性アセチルコリン 受容 体 とニコチン中毒：簡単な紹介」 。Neuropharmacology。177 108256。doi : 10.1016 / j.neuropharm.2020.108256。PMC 7554201。PMID 32738308 。 ↑ Antolin-Fontes B 、 Ables JL 、 Görlich A、Ibañez-Tallon I (2015 年 9 月)。 「 ニコチン 嫌悪 と 離脱における手綱核-脚間核経路」 。Neuropharmacology。96 ( Pt B): 213–222。doi : 10.1016/j.neuropharm.2014.11.019。PMC 4452453。PMID 25476971 。 1 2 3 4 5 De Biasi M、Dani JA (2011-07-21)。 「ニコチンに対する報酬、依存、離脱」 。Annual Review of Neuroscience。34 ( 1 ): 105–130。doi : 10.1146 / annurev - neuro- 061010-113734。PMC 3137256。PMID 21438686 。 1 2 3 4 5 6 Tuesta LM、Fowler CD、Kenny PJ (2011 年 10 月)。 「薬物自己投与行動を調節するニコチン受容体シグナル伝達機構の理解における最近の進歩」 。 生化学 薬 理学 。82 ( 8 ) : 984–995。doi : 10.1016 / j.bcp.2011.06.026。PMC 3163076。PMID 21740894 。 1 2 Stoker AK、Markou A（2013年8 月 ）。 「遺伝子操作マウスを用いたニコチン依存症の神経生物学の解明」 。Current Opinion in Neurobiology。23 （ 4 ） ： 493–499。doi ： 10.1016 / j.conb.2013.02.013。PMC 3735838。PMID 23545467 。 ↑ De Biasi M、Dani JA (2011-07-21)。 「ニコチン に対する 報酬、依存、離脱」 。Annual Review of Neuroscience。34 ( 1 ) : 105–130。doi : 10.1146 / annurev-neuro- 061010-113734。PMC 3137256。PMID 21438686 。 ↑ Improgo MR、Scofield MD、Tapper AR、Gardner PD（2010年9月）。 「 喫煙 から 肺がんへ：CHRNA5/A3/B4の関連性」 。Oncogene。29 （ 35 ） ： 4874–4884。doi ： 10.1038 / onc.2010.256。PMC 3934347。PMID 20581870 。 ↑ Improgo MR、Scofield MD、Tapper AR、Gardner PD (2010 年 10 月)。 「ニコチン性アセチルコリン受容体 CHRNA5/A3/B4 遺伝子クラスター: ニコチン中毒と肺癌における二重の 役割 」 。Progress in Neurobiology。92 ( 2 ) : 212–226。doi : 10.1016 / j.pneurobio.2010.05.003。PMC 2939268。PMID 20685379 。 ↑ Russo P、Cesario A、Rutella S、Veronesi G、Spaggiari L、Galetta D、et al . (2010-12-31) 。 「ニコチン性アセチルコリン受容体の遺伝的変異 が ニコチン依存症と禁煙治療に及ぼす影響」。Current Medicinal Chemistry。18 ( 1): 91– 112。doi : 10.2174 / 092986711793979715。PMID 21110812 。 ↑ Greenbaum L、Lerer B (2009 年 10 月)。 「複数 の 脳内ニコチン性コリン作動 性受容体 の遺伝的変異 が ニコチン依存症に及ぼす影響の差異：最近の進歩と新たな未解決の疑問」 。Molecular Psychiatry。14 ( 10 ): 912–945。doi : 10.1038 / mp.2009.59。PMID 19564872。S2CID 9769700 。 ↑ Ware JJ、van den Bree M、Munafò MR (2012年11月)。 「男性からマウスへ：CHRNA5/CHRNA3、喫煙行動、および疾患」 。Nicotine & Tobacco Research。14 ( 11 ) : 1291–1299。doi : 10.1093/ ntr / nts106。PMC 3482013。PMID 22544838 。 ↑ Bloem B、Poorthuis RB、Mansvelder HD (2014-03-11)。 「内側前頭前皮質のコリン作動性調節：注意と神経活動の 調節におけるニコチン 受容 体 の役割」 。Frontiers in Neural Circuits。8 ： 17。doi ： 10.3389 / fncir.2014.00017。PMC 3949318。PMID 24653678 。 ↑ Bailey CD、 De Biasi M、Fletcher PJ、Lambe EK (2010年7月)。 「ニコチン性アセチルコリン受容体α5サブユニットは注意回路と正確性において重要な役割を果たす」 。The Journal of Neuroscience。30 ( 27 ) : 9241–9252。doi : 10.1523 / jneurosci.2258-10.2010。PMC 3004929。PMID 20610759 。 ↑ Wallace TL、Ballard TM、Pouzet B、Riedel WJ、Wettstein JG (2011年8月)。 「 神経精神疾患における認知機能向上のための薬物標的」 ( PDF ) 。Pharmacology , Biochemistry , and Behavior。99 ( 2): 130– 145。doi : 10.1016 / j.pbb.2011.03.022。PMID 21463652。S2CID 25911863 。 ↑ Dawson A、Wolstenholme JT、Roni MA、Campbell VC、Jackson A、Slater C、et al. (2018 年 8 月) 「α 5 ニコチン性アセチルコリン受容体サブユニットのノックアウトは 、 マウスにおけるエタノールを介した行動効果と報酬を変化させる」 Neuropharmacology 138 : 341– 348. doi : 10.1016/ j.neuropharm.2018.06.031 . PMC 6400055 . PMID 29944862 . ↑ Salas R、Orr-Urtreger A 、 Broide RS、Beaudet A、Paylor R、De Biasi M (2003 年 5 月)。「ニコチン性アセチルコリン受容体サブユニット α 5 は、生体内におけるニコチンの短期的効果を媒介する 」 。Molecular Pharmacology。63 ( 5 ) : 1059–1066。doi : 10.1124 / mol.63.5.1059。PMID 12695534。S2CID 97775995 。 1 2 Fowler CD、Lu Q 、 Johnson PM、Marks MJ、Kenny PJ (2011 年 3 月 )。 「手綱核 α5 ニコチン受容体サブユニット の シグナル伝達がニコチン摂取を制御 する 」 。Nature。471 ( 7340 ) : 597–601。Bibcode : 2011Natur.471..597F。doi : 10.1038 / nature09797。PMC 3079537。PMID 21278726 。 ↑ Forget B、Icick R、Robert J、Correia C、Prevost MS、Gielen M、et al. (2021 年 2 月)。 「ニコチン受容体 α5 サブユニット遺伝子の変化は、コカイン中毒の初期段階と後期段階に異なる影響を与える: トランスジェニック ラットと患者における翻訳研究」 (PDF) 。 Progress in Neurobiology 。 197 101898。 doi : 10.1016/j.pneurobio.2020.101898 。 PMID 32841724 。 S2CID 221235364 。 ↑ Bailey CD、 De Biasi M、Fletcher PJ、Lambe EK (2010年7月)。 「ニコチン性アセチルコリン受容体α5サブユニットは注意回路と正確性において重要な役割を果たす」 。The Journal of Neuroscience。30 ( 27 ) : 9241–9252。doi : 10.1523 / jneurosci.2258-10.2010。PMC 3004929。PMID 20610759 。 ↑ Antolin-Fontes B 、 Ables JL 、 Görlich A、Ibañez-Tallon I (2015 年 9 月)。 「 ニコチン 嫌悪 と 離脱における手綱核-脚間核経路」 。Neuropharmacology。96 ( Pt B): 213–222。doi : 10.1016/j.neuropharm.2014.11.019。PMC 4452453。PMID 25476971 。 ↑ Decker MW、Meyer MD、Sullivan JP (2001 年10 月 )。「疼痛管理におけるニコチン性アセチルコリン受容体作動薬の治療可能性」。Expert Opinion on Investigational Drugs。10 ( 10 ) : 1819–1830。doi : 10.1517/13543784.10.10.1819。PMID 11772288。S2CID 24924290 。 ↑ 「注意欠陥・多動性障害（ADHD）の成人におけるABT-089の安全性および忍容性に関する研究 」 。ClinicalTrials.gov 。 ↑ 「軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象 としたABT-089の長期安全性に関する研究」 。ClinicalTrials.gov 。 ↑ Sullivan JP、Donnelly-Roberts D、Briggs CA、Anderson DJ、Gopalakrishnan M、Xue IC、et al. (1997 年 10 月)。 「 ABT-089 [ 2-メチル-3-(2-(S)-ピロリジニルメトキシ)ピリジン ] : I. 神経保護 特性を有する強力かつ選択的なコリン作動性チャネル調節剤」 。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。283 (1): 235– 246。doi : 10.1016/S0022-3565( 24 ) 37014-4。PMID 9336329 。 1 2 3 4 Gotti C、Marks MJ、Millar NS、Wonnacott S ( 2019-09-16 )。 「IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology Database のニコチン性アセチルコリン受容体 (バージョン 2019.4)」 。 IUPHAR /BPS Guide to Pharmacology CITE。2019 ( 4 )。doi : 10.2218 /gtopdb/F76 / 2019.4。ISSN 2633-1020。S2CID 203817110 。 
