アロステリックモジュレーター

薬理学と生化学において、アロステリック調節因子は受容体に結合して刺激に対する受容体の反応を変える物質のグループである。ベンゾジアゼピンやアルコールなど、その一部は向精神薬として機能する。^[1]アロステリック調節因子が結合する部位（アロステリック部位）は、受容体の内因性作動薬が結合する部位（オルソステリック部位）と同じではない。調節因子と作動薬はどちらも受容体リガンドと呼ばれることがある。^[2]

アロステリックモジュレーターは、正、負、中性の3種類のいずれかになります。正のタイプは、アゴニストが受容体に結合する確率（親和性）を高めるか、受容体を活性化する能力（有効性）を高めるか、またはその両方によって受容体の反応を高めます。負のタイプは、アゴニストの親和性および/または有効性を低下させます。中性のタイプはアゴニストの活性には影響しませんが、他のモジュレーターがアロステリック部位に結合するのを阻止することができます。一部のモジュレーターはアロステリックアゴニストとしても機能し、それ自体でアゴニスト効果を発揮します。^[2]

「アロステリック」という用語はギリシャ語に由来しています。アロスは「他の」、ステレオスは「固体」または「形状」を意味します。これは「他の形状」と翻訳することができ、調節因子によって引き起こされる受容体内の構造変化を示し、調節因子はそれを通じて受容体機能に影響を与えます。^[3]

導入

アロステリックモジュレーターは、受容体に作用する他の物質の親和性と効力を変化させることができます。また、モジュレーターは親和性を高めて効力を低下させることも、その逆を行うこともできます。^[4] 親和性とは、物質が受容体に結合する能力です。効力とは、物質が受容体を活性化する能力であり、受容体の内因性アゴニストと比較した、物質が受容体を活性化する能力のパーセンテージとして表されます。効力がゼロの場合、その物質は拮抗薬とみなされます。^[1]

内因性アゴニストが結合する部位はオルソステリック部位と呼ばれます。モジュレーターはこの部位には結合しません。モジュレーターは他の適切な部位に結合し、アロステリック部位と呼ばれます。^[2]結合すると、モジュレーターは通常、受容体の3次元構造（つまり、コンフォメーション）を変更します。これにより、オルソステリック部位も変化することが多く、アゴニスト結合の効果を変える可能性があります。^[4]アロステリックモジュレーターは、受容体の通常の構成の1つを安定化させることもできます。^[5]

実際には、調節は複雑になることがあります。モジュレーターは部分アゴニストとして機能する場合があり、これは、調節するアゴニストがなくてもアゴニスト効果が得られることを意味します。 ^[6]また、調節は、異なるアゴニストの親和性や効能に等しく影響を与えるとは限りません。同じ作用を持つはずの異なるアゴニストのグループが同じ受容体に結合する場合、アゴニストは、一部のモジュレーターによって同じように調節されない可能性があります。^[4]

クラス

調節因子は受容体内で3つの効果を持つことができます。1つは受容体を活性化する能力または能力がないことです（2つの可能性）。他の2つはアゴニスト親和性と有効性です。これらは増加、低下、または影響を受けないままになる可能性があります（3と3の可能性）。これにより、17の可能な調節因子の組み合わせが得られます。^[4]中立的な調節因子タイプも含めると、18（=2*3*3）になります。

^{実用的な観点から、これらの組み合わせは5つのクラス[4]}と1つの中立クラスにのみ一般化できます。

ポジティブアロステリックモジュレーター（PAM）はアゴニスト親和性や有効性を高めます。^[4]臨床例としては、GABA _A 受容体を調節するジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドなどのベンゾジアゼピンや、カルシウム感知受容体を調節するシナカルセトなどがあります。^[7]
- PAM作動薬はPAMと同様に作用するが、調節する作動薬の有無にかかわらず作動薬としても作用する。^[4]
- PAM拮抗薬はPAMと同様に作用するが、拮抗薬としても機能し、調節する作動薬の効力を低下させる。^[4]
ネガティブアロステリックモジュレーター（NAM）はアゴニスト親和性および/または有効性を低下させる。^[4] マラビロクはCCR5を調節する薬剤である。フェノバム、ラセグルラント、ジプラグルラントは実験的なGRM5調節剤である。^[7]
- NAM作動薬はNAMと同様に作用するが、調節する作動薬の有無にかかわらず作動薬としても作用する。^[4]
中性アロステリックモジュレーターはアゴニストの活性には影響しないが、受容体に結合してPAMや他のモジュレーターが同じ受容体に結合するのを防ぎ、それらのモジュレーションを阻害する。^[4]中性モジュレーターはサイレントアロステリックモジュレーター（SAM）^[6]または中性アロステリックリガンド（NAL ）とも呼ばれる。一例として、GRM5に結合する研究用化学物質である5-メチル-6-（フェニルエチニル）ピリジン（5MPEP）がある。 ^[8]

メカニズム

アロステリック調節部位として機能する受容体上の場所が多様であること、またその周囲に調節部位が存在しないことから、アロステリック調節因子はさまざまなメカニズムで作用することができる。^[要出典]

結合の調節

アロステリック調節薬の中には、標的受容体の構造変化を引き起こし、受容体作動薬の結合親和性や有効性を高めるものがあります。 ^[2]このような調節薬の例には、GABA A 受容体陽性アロステリック調節薬であるベンゾジアゼピンやバルビツール酸などがあります。_{ジアゼパム}などのベンゾジアゼピンは、GABA _A受容体イオンチャネルの α サブユニットと γ サブユニットの間に結合し、チャネル開口頻度を高めますが、各開口の持続時間は増加しません。フェノバルビタールなどのバルビツール酸はβ ドメインに結合し、各開口の持続時間は増加しますが、頻度は増加しません。^[9]

解除の調整

一部のモジュレーターは、アゴニスト結合状態に関連する構造変化を安定化させる働きをする。これにより、受容体が活性構造になる確率は高まるが、受容体が不活性状態に戻るのを防ぐことはできない。活性状態を維持する確率が高いほど、受容体はより長くアゴニストに結合する。アニラセタムとCX614によって調節されたAMPA受容体は、よりゆっくりと不活性化し、全体的な陽イオン輸送を促進する。これは、アニラセタムまたはCX614がグルタミン酸の結合部位を含む「クラムシェル」の背面に結合し、AMPA受容体の活性化に関連する閉じた構造を安定化することによって達成されると考えられる。^[5]^[9]

脱感作の予防

受容体の脱感作を防ぐことで、全体的なシグナルを高めることができます。脱感作は、アゴニストが存在するにもかかわらず、受容体の活性化を妨げます。これは、アゴニストへの繰り返しまたは激しい曝露によって引き起こされることがよくあります。この現象を排除または軽減すると、受容体の全体的な活性化が増加します。AMPA受容体は、リガンド結合ドメイン二量体界面の破壊を介して脱感作の影響を受けます。シクロチアジドはこの界面を安定させ、脱感作を遅らせることが示されており、そのため正のアロステリックモジュレーターと考えられています。^[5]

活性/不活性構造の安定化

調節因子は、アゴニストの結合に影響を与えるのではなく、受容体を直接制御することができる。受容体の結合構造を安定化するのと同様に、このメカニズムで作用する調節因子は、活性状態または不活性状態に関連する構造を安定化する。これにより、受容体が安定化状態に適合し、それに応じて受容体の活性を調節する可能性が増加する。カルシウム感知受容体は、pHを調整することによってこのように調節することができる。pHが低いほど不活性状態の安定性が高まり、それによって受容体の感度が低下する。pHの調整に関連する電荷の変化が、不活性化を促進する受容体の構造変化を引き起こすと推測されている。^[10]

アゴニストとの相互作用

部分作動薬と完全作動薬の親和性のみを高めるモジュレーターは、より低い作動薬濃度でより早くその効能の最大値に達することを可能にする。つまり、用量反応曲線の傾きとプラトーがより低い濃度にシフトする。^[4]

効能増強モジュレーターは部分作動薬の最大効能を増強します。完全作動薬はすでに受容体を完全に活性化しているので、モジュレーターは最大効能に影響を与えませんが、反応曲線を作動薬の濃度を低くする方向にいくらかシフトさせます。^[4]

受容体応答率（対数アゴニスト濃度の関数として）[Ago]
PAMは、親和性を高めることでアゴニスト濃度を低下させ、有効性を高めることで最大反応を増加させるなど、初期のアゴニスト反応曲線（実線）をシフトさせます。破線は、PAM添加後に起こり得る多くの曲線のうちの2つの例です。矢印は曲線のシフトのおおよその方向を示しています。^[4]
PAM作動薬はPAMと同様に作用するが、それ自体が作動薬である。そのため、調節する作動薬の濃度が最小であっても反応を引き起こす。^[4]
PAM拮抗薬は作動薬親和性を高め、その曲線を低濃度にシフトさせるが、拮抗薬として作用するため最大反応も低下する。^[4]
NAMは親和性の低下によって曲線を高濃度にシフトさせ、または効力の低下によって最大反応を低下させます。PAMと比較すると、NAMの効果は逆になります。^[4]
NAMアゴニストはNAMと同様に作用するが、それ自体がアゴニストである。そのため、調節するアゴニストの濃度が最小であっても反応を引き起こす。^[4]

医学的重要性

利点

関連受容体は構造が非常によく似たオルソステリック部位を持ち、この部位の変異は特に受容体機能を低下させる可能性がある。これは生物にとって有害である可能性があるため、進化はそのような変化を好まないことが多い。アロステリック部位は受容体機能にとってそれほど重要ではないため、関連受容体間で大きなばらつきがあることが多い。このため、オルソステリック薬と比較して、アロステリック薬は非常に特異的であり、非常に限られた受容体タイプにのみ効果を及ぼす可能性がある。しかし、このようなアロステリック部位の変動は種間でも発生するため、アロステリック薬の効果は種間で大きく異なる。^[11]

モジュレーターは受容体を完全にオンまたはオフにすることはできません。モジュレーターの作用は、体内での生成が制限され制御されている神経伝達物質などの内因性リガンドに依存しているためです。これにより、同様に作用するオルソステリック薬と比較して過剰摂取のリスクを軽減できます。また、受容体を飽和させるのに十分な量を安全に摂取して薬の効果を延長する戦略も可能になるかもしれません。^[4]これにより、受容体は、タイミングや目的に関係なく、アゴニストによって常に活性化されるのではなく、所定の時間に（つまり刺激に反応して）活性化されます。^[12]

調節薬は組織内の既存の反応に影響を与え、組織特異的な薬物標的化を可能にします。これは、結合可能なすべての受容体に対して体内であまり標的とされない効果を生み出す傾向があるオルソステリック薬とは異なります。^[4]

一部の調節薬は、一部の作動薬が持つ脱感作効果を欠くことも示されています。例えば、ニコチン性アセチルコリン受容体は、作動薬の存在下では急速に脱感作しますが、PAMの存在下では正常な機能を維持します。^[13]

アプリケーション

アロステリック調節は、これまで他の医薬品では制御が困難であった多くの症状に効果があることが実証されています。これには以下が含まれます。

4-ニトロ-N-(1,3-ジフェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンザミド（VU-29）などの実験的mGluR5陽性調節剤を使用することで、統合失調症に関連する陰性症状（欠陥）を軽減する。 ^[14]
GABA受容体を積極的に調節することで不安を軽減する。^[9]
GABA受容体を積極的に制御することで睡眠障害の強度を軽減する。^[9]
ドーパミン受容体を正に調節することにより、大うつ病および統合失調症の抑うつ症状を軽減する。例としては、実験的_なD1 受容体陽性調節剤であるDETQ、DPTQ、 LY3154207が挙げられる。 ^[15]

参照

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