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| アルギニノコハク酸合成酵素 | |||||||||
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| EC番号 | 6.3.4.5 | ||||||||
| CAS番号 | 9023-58-9 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| アルギニノコハク酸合成酵素1 | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | ASS1 | ||||||
| NCBI遺伝子 | 445 | ||||||
| HGNC | 758 | ||||||
| オミム | 603470 | ||||||
| 参照シーケンス | NM_000050 | ||||||
| ユニプロット | P00966 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 6.3.4.5 | ||||||
| 軌跡 | 第9章 34.1節 | ||||||
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| アルギニノコハク酸合成酵素 | |||||||||
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 ATP およびシトルリンと複合体を形成したサーマス・サーモフィラス HB8 アルギニノコハク酸合成酵素の結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | アルギノスック_シンス | ||||||||
| パム | PF00764 | ||||||||
| ファム一族 | CL0039 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00488 | ||||||||
| SCOP2 | 1kp2 / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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アルギニノコハク酸合成酵素または合成酵素（ASS ; EC 6.3.4.5）は、シトルリンとアスパラギン酸からアルギニノコハク酸を合成する酵素です。ヒトでは、アルギニノコハク酸合成酵素は染色体9に位置するASS遺伝子によってコードされています。
ASS は尿素回路の 3 番目のステップとシトルリン-NO 回路の反応の 1 つを担っています。
表現
発現したASS遺伝子は少なくとも65kbの長さで、少なくとも12個のイントロンを含みます。[2]ヒトでは、ASSは主に肝臓と腎臓の細胞で発現します。
機構
触媒反応の第一段階では、シトルリンがATPのαリン酸を攻撃して反応中間体であるシトルリンアデニル酸を形成する。AMPがシトルリンのウレイド（尿素様）基に結合すると、カルボニル中心が活性化され、その後の求核攻撃が起こりやすくなる。この活性化によって第二段階が促進され、アスパラギン酸のαアミノ基がウレイド基を攻撃する。アスパラギン酸による攻撃が反応の律速段階となる。この段階で遊離AMPとL-アルギニノコハク酸が生成される。[3]
熱力学的には、シトルリンウレイド基のアデニル化は、類似のリン酸化よりも有利である。さらに、シトルリンによるATPのαリン酸への攻撃により、ピロリン酸の等価物が生成され、これは熱力学的に有利な反応で加水分解され、アデニル化を促進するための追加エネルギーを供給することができる。[4]
構造
第四紀
アルギニノコハク酸合成酵素はホモテトラマーであり、各サブユニットは412残基から構成されています。[6]サブユニット間の界面には多数の塩橋と水素結合が含まれており、各サブユニットのC末端は他のサブユニットのC末端およびヌクレオチド結合ドメインと相互作用することでオリゴマー形成に関与しています。[7]
アクティブサイト
Thermus thermophilus、E. coli、Thermotoga maritime、およびHomo sapiens由来のアルギニノコハク酸合成酵素のX 線結晶構造が生成されています。 T. thermophilus、E. coli、およびH. sapiens由来の ASS では、シトルリンとアスパラギン酸は、セリンおよびアルギニン残基との相互作用によって活性部位にしっかりと結合しています。活性部位の基質と他の残基との相互作用は種によって異なります。 T. thermophilusでは、シトルリンのウレイド基は、求核攻撃中に ATP の α リン酸に十分近づくように再配置されるようです。[5] E. coli では、 ATP の結合によって構造シフトが起こり、ヌクレオチド結合ドメインと合成酵素ドメインが一緒になると考えられています。[8]活性部位にATPが結合したアルギニノコハク酸合成酵素の構造はまだ得られていないが、モデル化により、ヒトアルギニノコハク酸合成酵素では大腸菌のものよりもATPとシトルリンのウレイド基の距離が短いことが示唆されており、触媒作用にははるかに小さな構造変化が必要である可能性が高い。[7]アルギニノコハク酸合成酵素のATP結合ドメインは、他のN型ATPピロホスファターゼのものと類似している。[8]
関数
アルギニノコハク酸合成酵素はクレアチン、ポリアミン、アルギニン、尿素、一酸化窒素の合成に関与している。[9]
アルギニン合成
シトルリンからアルギニノコハク酸への変換は、アルギニン合成における律速段階である。アルギニン合成におけるアルギニノコハク酸合成酵素の活性は、尿素回路の一部として門脈周囲肝細胞のミトコンドリア外膜で主に起こり、一部の活性は皮質腎細胞でも起こる。[6] { [9]アルギニノコハク酸合成酵素がミトコンドリア外膜に誤って局在する原因となる遺伝子欠陥は、II型シトルリン血症を引き起こす。[9]
胎児や乳児では、アルギニンは腸管細胞内のアルギニノコハク酸合成酵素活性によっても生成され、母乳中のアルギニンの低レベルを補うと考えられています。腸管におけるアルギニノコハク酸合成酵素の発現は、生後2～3年で停止します。[9]
アルギニン合成におけるアルギニノコハク酸合成酵素活性の調節は、主にグルココルチコイド、cAMP、グルカゴン、インスリンに反応して転写レベルで起こると考えられています。[10]また、アルギニンはアルギニノコハク酸合成酵素の発現をダウンレギュレーションし、シトルリンはアップレギュレーションすることがin vitroで実証されています。 [9]
シトルリン-NOサイクル
内皮型一酸化窒素合成酵素は、内皮細胞内でアルギニンから一酸化窒素を生成します。[9]アルギニノコハク酸合成酵素とアルギニノコハク酸リアーゼは、一酸化窒素生成の副産物であるシトルリンをアルギニンにリサイクルします。一酸化窒素は重要なシグナル伝達分子であるため、ASSのこの役割は血管生理学にとって重要です。この役割において、アルギニノコハク酸合成酵素の活性は、サイトカインなどの炎症性細胞シグナル分子によって主に制御されます。[6]
内皮細胞では、脈動血流による層流せん断応力によってASS発現が増加することが示されている。 [11]新たな証拠は、ASSがタンパク質キナーゼC -αによるSer-328残基のリン酸化[12]と一酸化窒素合成酵素によるCys-132残基のニトロシル化によっても調節される可能性があることを示唆している。[7]
病気における役割
シトルリン血症
シトルリン血症は遺伝性の常染色体劣性疾患です。[13] ASS遺伝子には、I型シトルリン血症を引き起こす少なくとも50の変異が特定されています。これらの変異のほとんどは、ASS内の1つのアミノ酸を別のアミノ酸に置換するものです。これらの変異は、酵素の構造と、シトルリン、アスパラギン酸、その他の分子に結合する能力に影響を与える可能性があります。いくつかの変異は、尿素回路で効果的に役割を果たせない異常に短い酵素の生成につながります。
ASS の欠陥により尿素回路の 3 番目のステップが妨げられ、肝臓が過剰な窒素を尿素に処理できなくなります。その結果、窒素 (アンモニアの形態) と尿素回路のその他の副産物 (シトルリンなど) が血流中に蓄積します。アンモニアは有毒であり、特に神経系に有害です。生後数日間にアンモニアが蓄積すると、哺乳不良、嘔吐、発作、および I 型シトルリン血症のその他の兆候や症状が現れます。
この欠陥の治療には、低タンパク質食とアルギニンおよびフェニル酢酸の食事補給が含まれます。アルギニンは尿素回路の完了を可能にし、アンモニアを固定するために必要な基質を生成します。これにより血液のpHが低下します。さらに、フェニル酢酸は蓄積されたグルタミンと反応してフェニルアセトグルタミンを生成し、腎臓から排泄されます。[14]
癌
アルギニノコハク酸合成酵素の発現の欠如は、膵臓癌、肝臓癌、[15] 、および黒色腫[16]を含むいくつかの種類の癌細胞で観察されています。たとえば、ASSの欠陥は膵臓癌の87％で確認されています。そのため、癌細胞は細胞プロセスに十分なアルギニンを合成することができず、食事中のアルギニンに頼らなければなりません。アルギニンデイミナーゼを使用して血漿アルギニンを枯渇させると、マウスの腫瘍が退縮することが示されている。[17]
参照
参考文献
- ^ PDB : 2nz2 ; Karlberg T、Collins R、van den Berg S、Flores A、Hammarstrom M、Högbom M、Holmberg Schiavone L、Uppenberg J (2008 年 3 月)。 「ヒトアルギニノコハク酸合成酵素の構造」。Acta Crystallographica セクション D。64 (Pt 3): 279–86。土井：10.1107/S0907444907067455。PMID 18323623。
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外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW のアルギニノコハク酸合成酵素欠損症、ASS 欠損症、アルギニノコハク酸合成酵素欠損症、CTLN1、シトルリン血症、古典的に関するエントリ
