アンクロード1

アンキリン反復ドメイン含有タンパク質1、または心臓アンキリン反復タンパク質 は、ヒトではANKRD1遺伝子によってコードされるタンパク質であり、 CARPとしても知られています。^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} CARPは心筋と骨格筋で高発現しており、発生やストレス条件下に関与する転写因子です。CARPは、拡張型心筋症、肥大型心筋症、およびいくつかの骨格筋ミオパチーを含むいくつかの疾患に関与しています。

ヒト心筋アンキリンリピートタンパク質は、319個のアミノ酸からなる36.2kDaのタンパク質である^{[ 7 ]} 。ただし、心筋細胞では、CARPは複数の選択的スプライシング形態として存在することができる^{[ 8 ]}。CARPは5つのタンデムアンキリンリピートを含む。研究により、CARPはホモ二量体化できることが示されている^{[ 9 ]} 。また、研究により、CARPは骨格筋においてカルパイン-3によってN末端で翻訳後切断されることが示されており、CARPの別の生物活性形態が存在することが示唆されている[10]。CARP^は、動物およびヒトの筋細胞では核およびZディスクに、ヒト心筋細胞では介在ディスクに局在している^{[ 11 ]}。

CARPは、心臓の心室腔の特異化、成熟、形態形成に関与するホメオボックスNKX2-5経路のYB-1結合性心臓限定転写共抑制因子として最初に同定され、 ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}そのmRNAレベルは、過酸化水素/ERK/p38MAPキナーゼ依存性^{[ 15 ] [ 16 ]}およびM-CATシスエレメント依存性^{[ 17 ]}メカニズムを介してドキソルビシンに極めて敏感である。その後の研究により、心筋細胞におけるCARPの発現は、転写因子GATA4を介して部分的にαアドレナリンシグナル伝達によって制御されていることが示された。 ^{[ 18 ] [ 19 ]}追加の研究では、プロテインキナーゼ AおよびCaM キナーゼを介したβ アドレナリンシグナル伝達がCARP の発現を誘導し、CARP が収縮機能に負の影響を与える可能性があることが示されました。^{[ 20 ]} CARP は、筋肉での遺伝子発現を刺激する腫瘍抑制タンパク質 p53 の転写共活性化因子としても同定されています。p53 は、近位 ANKRD1 プロモーターのアップレギュレーションを介して CARP の上流エフェクターであることがわかりました。^{[ 21 ]} CARP は、比較的半減期が短く、内皮細胞よりも心筋細胞で長くなっています。また、CARP は PEST デグロンを介して 26S プロテアソームによって分解されます。^{[ 22 ] [ 23 ]}

動物の疾患および損傷モデルでは、CARPはストレス誘導性筋原線維タンパク質として特徴づけられています。CARPは骨格筋の構造^{[ 24 ]}、リモデリング^{[ 25 ]} 、修復に役割を果たしていることが示されており、筋腱接合部付近の骨格筋^{[ 26 ]}、およびバルーン損傷^{[ 27 ]}およびアテローム性動脈硬化プラーク^{[ 28 ]}に対するTGF-β/Smadシグマリンの下流標的として血管平滑筋細胞で発現しています。さらに、CARPが動脈形成の開始と制御に役割を果たしていることが研究で明らかになっています^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} 。虚血性損傷ラットモデルでは、虚血領域内の心筋細胞におけるCARPの発現低下が検出され、これはアポトーシス関連遺伝子であるGADD153の誘導に関連していると考えられています。^{[ 32 ]}アントラサイクリン誘発性心筋症のモデルであるドキソルビシンで処理した心筋細胞では、CARP mRNAおよびタンパク質レベルが低下し、筋フィラメント遺伝子の転写が減弱し、サルコメアに著しい乱れが見られた。^{[ 33 ]}

心臓特異的にCARPを過剰発現させたトランスジェニックマウスモデルでは、マウスはベースラインでは正常な生理機能を示したが、圧負荷またはイソプロテレノールによって誘発される病理学的心肥大から保護されており、これはERK1/2、MEK、およびTGFbeta-1経路のダウンレギュレーションに起因する可能性がある。^{[ 34 ]}別の研究では、心筋細胞におけるCARPのアデノウイルス過剰発現がアンジオテンシンIIまたは圧負荷によって誘発される心肥大を増強し^{[ 35 ]}、p53活性化およびミトコンドリア機能不全を介して心筋細胞のアポトーシスを促進することが示された。^{[ 36 ]}しかし、CARP単独またはCARPと他の筋アンキリンリピートタンパク質（MARP）、 ANKRD2およびANKRD23の組み合わせのいずれかのトランスジェニックノックアウトモデルでは、心臓表現型の欠如が示された。マウスはベースライン時および圧負荷誘発性心肥大に対する反応において正常な心機能を示したことから、これらのタンパク質は必須ではないことが示唆された。^{[ 37 ]}

CARPとサルコメアタンパク質であるミオパラジンおよびチチンとの相互作用は、筋原線維伸展センサーシステムにも関与している可能性を示唆している。胎児心筋細胞における受動的伸展は、核およびIバンドチチンN2A領域におけるCARPの分布の違いを誘導した。^{[ 38 ]}チチンの小さな欠失によって引き起こされる筋炎を伴う筋ジストロフィー（mdm）のマウスモデルでは、骨格筋組織におけるCARP mRNAの発現が30倍上昇していることが示された。^{[ 39 ]}

ANKRD1 /CARPには幅広い臨床的特徴が関連付けられています。ANKRD1 の変異は拡張型心筋症と関連しており、そのうち 2 つはTLN1およびFHL2との結合の変化をもたらします。^{[ 40 ] [ 41 ]} ANKRD1の変異は肥大型心筋症とも関連しており、CARP のTitinおよびMYPNへの結合を増加させることが示されています。^{[ 42 ]}人工心臓組織におけるCARP肥大型心筋症変異の機能的影響の検討では、 Thr 123 Met は収縮特性の増強を示す機能獲得型変異であることが示されました。一方、Pro 52 AlaおよびIle 280 Val は不安定でサルコメアに組み込まれず、エポキソミシンによるプロテアソーム阻害によってその影響が改善されました。^{[ 43 ]}

ANKRD1のミスセンス変異は、先天性心疾患である肺静脈異常症と関連していることが示されています。^{[ 44 ]} CARP は、横紋筋肉腫の鑑別診断のための感度と特異性の高いバイオマーカーとして発見されています。^{[ 45 ]} ANKRD1 mRNAレベルは患者のプラチナ感受性と相関しており、したがって ANKRD1 は卵巣腺癌患者のプラチナベースの化学療法治療結果と関連しています。^{[ 46 ]}

CARPおよびmRNAの発現は、心不全患者の左心室で上方制御されていることが示されている。^{[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}筋萎縮性側索硬化症^{[ 51 ]}、脊髄性筋萎縮症、先天性ミオパチー^{[ 52 ]}の患者を対象とした研究でも、骨格筋線維におけるCARPの発現の変化が認められた。先天性筋ジストロフィーおよびデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者を対象とした別の研究では、CARPの発現上昇が示された。^{[ 53 ]}ループス腎炎患者でもCARPの発現上昇が認められ、タンパク尿の重症度と関連していることから、バイオマーカーとしての潜在的可能性が示唆される。^{[ 54 ]}

ANKRD1は以下の物質と相互作用することが示されている：

• UCSCゲノムブラウザにあるヒトANKRD1ゲノムの位置とANKRD1遺伝子の詳細ページ。