HIV/エイズ研究

HIV/AIDS 研究には、HIV/AIDS の予防、治療、治癒を目的としたあらゆる医学研究に加え、感染因子としてのHIVの性質や HIV によって引き起こされる疾患としての AIDS に関する基礎研究が含まれます。

一連の科学的証拠により、割礼を受けた男性は受けていない男性よりもHIVに感染する可能性が低いことが示されています。 ^[1] 2014年に発表された研究では、性ホルモンのエストロゲンとプロゲステロンがHIV感染に選択的に影響を及ぼすと結論付けられています。^[2]

「曝露前予防」とは、HIV 感染にさらされる前に何らかの薬を服用し、その薬を服用することで HIV 感染の可能性を減らすという慣行を指します。曝露後予防とは、HIV に感染した後、ウイルスが体内にあるがまだ定着していない間に、速やかに何らかの薬を服用することを指します。どちらの場合も、薬は HIV 感染者の治療に使用されるものと同じであり、薬を服用する目的は、人が不可逆的に感染する前にウイルスを根絶することです。

曝露後予防は、看護師が仕事中に患者と血液接触した場合や、HIVに感染していない人がHIVに感染している可能性のある人と無防備な性行為をした直後に薬を要求した場合など、HIVに感染することが予想される場合に推奨されます。曝露前予防は、HIV陽性のパートナーと血清不一致の関係にあるHIV陰性の人など、HIV感染のリスクが高まっていると感じるHIV陰性の人にとっては、選択肢となる場合があります。

これらの薬剤に関する現在の研究には、薬剤開発、有効性試験、および HIV 予防のための薬剤の使用に関する実践的な推奨事項が含まれます。

HIV 感染の進行は、患者の血流とリンパ組織中の HIV ウイルス粒子の濃度 (またはウイルス量) と CD4 T 細胞の濃度を測定することによって分析されます。未治療の感染は、急性期、慢性期、エイズ期の段階を経て進行します。急性期では、ウイルス粒子が宿主の体内に侵入し、急速に増殖します。ウイルス粒子の濃度は大幅に増加し、CD4 T 細胞の濃度は低下します。HIV の増殖が急増すると、ウイルス量と CD4 T 細胞の数は再び低下します。急性 HIV 感染の症状には、発熱、悪寒、発疹、寝汗、筋肉痛、リンパ節の腫れなどがあります。急性症状は通常、最初の HIV 感染から 2～4 週間後に現れ、数日から数週間続くことがあります^[3]

慢性期では、HIVは複製を続けますが、ウイルス粒子の濃度は一定期間安定し、その後再び上昇する傾向があります。CD4 T細胞数は減少し続けます。慢性期の患者は症状が出ない場合があります。治療せずに放置すると、慢性期は10年から15年続くことがあります。ただし、一部の患者はこの段階をすぐに通過してエイズ期に移行することがあります。^[4]

HIV 感染を治療せずに放置すると、最終的にはエイズ (後天性免疫不全症候群) に進行します。エイズ期には、CD4 T 細胞数が 1 立方ミリメートルあたり 200 個以下に大幅に減少します。エイズ患者は、免疫系とリンパ節に不可逆的な損傷を受けるため、免疫不全状態になります。免疫系には新しい T 細胞を生成する能力がありません。強力な免疫系があれば撃退できる日和見感染が、今では重篤な症状や病気を引き起こす可能性があります。包括的な抗 HIV 薬物療法を行わない場合、エイズと診断された患者の余命は 3 年未満と予想されます。

レトロウイルスが体内に侵入すると、免疫系がHIV感染と戦うために動員されます。免疫系の第一防衛線は樹状細胞を利用します。これらの細胞は、脆弱な組織（消化管や生殖管の内壁など）を活発に巡回します。^[5]樹状細胞がウイルス粒子の侵入者を捕らえると、ウイルスをリンパ組織に運び、ウイルスのタンパク質の一部をナイーブヘルパーT細胞（特殊な白血球）に導入します。運ばれたウイルスタンパク質はナイーブヘルパーT細胞の受容体に結合し、T細胞が活性化します。ヘルパーT細胞が成長して分裂すると、エフェクターヘルパーT細胞（HIVに対する免疫系の反応を調整する）が生成されます。エフェクターT細胞はサイトカインを利用して他の免疫細胞を動員し、HIVとの戦いに参加させます。サイトカインはB細胞の形質細胞への成熟を促進します。次に形質細胞はHIVウイルス粒子に結合して破壊の標的とする抗体を分泌します。最後に活性化キラーT細胞が感染した宿主細胞を根絶します。^[5]

HIV感染の宿主内ダイナミクスには、体内でのウイルスの拡散、潜伏状態の確立、ウイルスに対する免疫応答の影響などが含まれます。^{[6] [7]}初期の研究では単純なモデルが使用され、ウイルス粒子が感染したT細胞から出芽し、血液/細胞外液に入り、次に別のT細胞に感染する、HIVの細胞フリー拡散のみを考慮していました。^[7] 2015年の研究^[6]では、ウイルスが1つの細胞から別の細胞に直接移動するウイルスの細胞間拡散メカニズム、および感染が進行するにつれてT細胞の活性化、細胞性免疫応答、および免疫消耗も組み込んだ、より現実的なHIVダイナミクスモデルが提案されています。^[6]

HIVはCD4とCXCR4、またはCD4とCCR5などの免疫細胞表面受容体に結合します。結合により構造変化が起こり、HIVと細胞膜の膜融合が起こります。活動性感染はほとんどの細胞で起こりますが、潜伏感染ははるかに少ない細胞1、2で、HIV感染の非常に初期段階で起こります。9、35活動性感染では、HIVプロウイルスが活動し、HIVウイルス粒子が活発に複製され、感染細胞は継続的にウイルスの子孫を放出します。一方、潜伏感染では、HIVプロウイルスは転写的にサイレンシングされ、ウイルスの子孫は生成されません。^[8]

現在の治療法を改善するための研究には、現在の薬の副作用を減らすこと、服薬遵守を向上させるための投薬計画のさらなる簡素化、薬剤耐性を管理するために投薬計画のより良い順序を決定することなどが含まれます。医師が HIV 感染者に推奨すべき治療に関する推奨事項については、医療界でさまざまな意見があります。たとえば、医師が患者に抗レトロウイルス薬の服用を推奨すべき時期と、医師が推奨できる薬を決定するという問題があります。この分野には、抗レトロウイルス薬の開発も含まれます。

ヒト免疫不全ウイルス1型（HIV）の感染は、比較的若い年齢での加齢関連疾患の発症率と多様性の増加によって証明されるように、加速老化の臨床症状と関連しています。エピジェネティック時計として知られる老化のバイオマーカー の助けを借りて、HIV-1感染による脳（7.4歳）と血液（5.2歳）組織での顕著な老化加速効果を検出することができました^[9]。

長期非進行者とは、HIVに感染しているものの、何らかの理由で体内でウイルスが自然に抑制され、感染がエイズ段階に進行しない人のことである。このような人は研究者にとって大きな関心事であり、彼らの生理学的研究がウイルスと病気に対するより深い理解につながると考えている。また、治療を受けずに免疫システムによってHIVが完全に排除されたと思われるケースが2件ある。^[10]

HIV ワクチンは、HIV に感染していない人に投与されるワクチンで、その後の HIV への曝露に対する防御を与え、その結果、その人が HIV に感染する可能性を減らします。現在、効果的な HIV ワクチンは存在しません。HIVが発見されて以来、 さまざまな HIV ワクチンが臨床試験でテストされてきました。

パンデミックを食い止めることができるのはワクチンだけであると考えられている。ワクチンは安価で開発途上国でも購入でき、毎日治療する必要がないためである。^[11]しかし、20年以上の研究を経ても、HIV-1はワクチンにとって難しい標的のままである。^{[11] [12]}

2003年にタイで行われた臨床試験では、RV 144と呼ばれるHIVワクチンがテストされました。2009年に研究者らは、このワクチンがHIV感染から受信者を保護する上である程度の有効性を示したと報告しました（31％の効率）。この試験の結果は、HIV感染リスクを下げるのに有効なワクチンの最初の裏付けとなる証拠を示しています。アデノウイルス26ベクターを使用したモザイクワクチン^[13]や、RV144の新しい製剤であるHVTN 702 ^[14]など、他のワクチン試験も世界中で継続されています。

最近の試験はスクリプス研究所（TSRI）の科学者によって行われ、彼らはHIVと戦う抗体を免疫細胞に付着させ、HIV耐性細胞集団を作り出す方法を発見した。^[15]

2024年の時点で、7人が幹細胞移植によってエイズが治癒したと報告されており、そのうち5人はHIV感染に対する保護を与えるCCR5-デルタ-32変異のコピーを2つ持つドナーからのものであり、これらは「ベルリン」（2008年）、「ロンドン」（2020年）、「デュッセルドルフ」（2022年）、「ニューヨーク」（2022年）、「シティ・オブ・ホープ」（2023年）の患者と呼ばれている。^{[16] [17] [18] [19] [20]}変異のコピーを1つだけ持つドナーからの寛解期間5年後に治癒した症例が1件報告されており、「次のベルリン」（2024年）の患者と名付けられている。^[21]コピーが1つだけ必要なことは、ドナー候補の数を増やす可能性があるため重要である。最後に、「ジュネーブ」（2023年）患者^{[22] [23]}と呼ばれる症例は、突然変異のコピーがない幹細胞移植によって治癒したと報告されているが、突然変異のない移植を受け、治癒したとみられる「ボストン」（2013年）患者^[24]として知られる以前の2つの症例は、3か月と8か月後に再発したのに対し、ジュネーブの症例は報告時点で20か月間ウイルスが存在しない状態であった。ウイルスが侵入口として使用するのはCCR5受容体だけではなく、例えばCXCR4受容体を使用する株もあるため、この治療法の非実用性をすべて無視したとしても、他の課題を調査する必要がある。^[要出典]

2019年、NIHとビル＆メリンダ・ゲイツ財団は、エイズと鎌状赤血球症の世界的な治療法の開発に焦点を当てた、幅広く多面的な科学的取り組みに2億ドルを提供すると発表し、NIH所長のフランシス・S・コリンズは「私たちは大きなことを目標としています。そうでなければ、諦めます」と述べた。 ^[25] 2020年、トニー・ファウチのNIH部門であるNIAIDは、HIV感染を治療する方法に特化した最初の募集を行った。^[26] NIHからのこれらの発表は、幹細胞療法に限定されない。

エクシジョン・バイオセラピューティクスは、HIV感染者を対象に評価される初のヒトCRISPRベースの1回限りの遺伝子治療を行うバイオテクノロジー企業です。 ^[27]エイズ治療研究財団は、エイズ治療の分野で細胞工学技術を無償で研究、開発、商品化するライセンスをロイヤリティフリーで取得した初の501(c)(3)非営利団体です。^{[28] [29]}

2007年、40歳のHIV陽性男性で「ベルリン患者」としても知られるティモシー・レイ・ブラウン[ ^30]は、急性骨髄性白血病（AML）の治療の一環として幹細胞移植を受けた。 ^[31] 2度目の移植は再発から1年後に行われた。ドナーは遺伝的適合性だけでなく、 HIV感染に対する抵抗力を付与するCCR5-Δ32変異のホモ接合体であることも理由に選ばれた。 ^{[32] [33]抗レトロウイルス薬による治療を受けなかった20か月後、ブラウンの血液、}骨髄、腸内のHIVレベルは検出限界以下だったと報告された。 ^[33]ウイルスは最初の移植後3年以上検出されなかった。^{[31]研究者や一部の評論家はこの結果を治癒と特徴づけているが、ウイルスは脳（ウイルスの}貯蔵庫として機能する）などの組織^[34]に隠れたままである可​​能性があると示唆する人もいる。^[35]幹細胞治療は、その逸話的な性質、幹細胞移植に関連する疾患および死亡リスク、および適切なドナーを見つけることの難しさのため、まだ研究段階にあります。 ^{[34] [36]} 2024年現在、7人の患者が幹細胞移植によって治癒しています（前のセクションを参照）。

性感染症用の殺菌剤は、皮膚に塗布するジェルです。アナルセックスをする人のための直腸殺菌剤、膣性交をする人のための膣殺菌剤などです。血液や精液などの感染した体液がこのジェルに触れると、その体液中の HIV が破壊され、性交をする人同士が感染を広げる可能性が低くなります。

2013 年 3 月 7 日、セントルイスのワシントン大学のウェブサイトに、ジュリア・エヴァンジェロウ・ストレイトによるレポートが掲載されました。このレポートでは、進行中のナノ粒子研究により、さまざまな化合物を詰め込んだナノ粒子を使用して、健康な細胞に影響を与えずに感染性物質を標的にできることが報告されています。このレポートで詳細に説明されている研究では、蜂毒に含まれる化合物であるメリチンを詰め込んだナノ粒子がHIVにその物質を送達し、ウイルスの外側のタンパク質エンベロープを破壊できることがわかっています。これにより、ウイルスを無力化して感染を防ぐのに役立つ膣ジェルの製造につながる可能性があると彼らは述べています。^{[37]ジョシュア・フッド博士はさらに、}局所ジェルの形での予防策を超えて、「メリチンを含むナノ粒子を既存の HIV 感染、特に薬剤耐性のHIV 感染の治療に使用する可能性があると考えています。ナノ粒子は静脈注射でき、理論的には血流から HIV を排除することができます。」と説明しています。 ^[37]

科学者たちは、従来の抗レトロウイルス療法（ART）に代わる治療法の開発と提案を目指して、幹細胞に基づく遺伝子治療のさまざまなアプローチを採用してきました。 ^[38]具体的には、HIVの治療法で進歩が遂げられてきました。

HIVがCD4細胞に侵入するには、細胞受容体、一般的にはCCR5またはCXCR4が必要である。CCR5遺伝子変異体Δ32（CCR5Δ32/Δ32）のホモ接合体の個人の細胞はCCR5細胞表面発現を欠いており、これは、CCR5指向性HIV株（R5 HIV）による感染に対して自然に抵抗性があることを意味する。^[39] 2011年に行われたある研究では、HIV患者の全身レベルおよび腸粘膜免疫系におけるCCR5Δ32/Δ32幹細胞移植の結果として、CD4 + T細胞の再構成に成功した。さらに、これは、時間の経過とともに潜在的なHIVリザーバーのサイズが減少するという証拠を提供している。この研究の患者は、3.5年以上HIVに感染した証拠もなく、HIVフリーの状態を維持した。^[31]

HIV-1 に対する他の理論的な治療法も提案されている。HIV-1 に対する想定される治療法の 1 つは、自己の遺伝子改変 (HIV-1 耐性)造血幹細胞および前駆細胞(GM-HSPC) の移植による疾患耐性免疫システムの創出である。この研究には、この技術の安全性と実現可能性を HIV-1 のみに実証したいくつかの初期段階の臨床試験が含まれているが、いずれも疾患状態自体の改善には至っていない。^[40]したがって、この戦略は、薬物やワクチンなどの既存の治療技術と並行して行われることを意図している。しかし、この単一治療細胞療法のアプローチに関する将来の技術は、HIV-1 に対する機能的または殺菌的な治療法として、現在の治療法に完全に取って代わる可能性がある。^[40]

追加の研究では、遺伝子組み換えされたCD34+造血幹細胞と前駆細胞の使用が取り上げられている。実験的な長期生体内HIV遺伝子治療は、標的細胞に異種DNAの複数のコピーをもたらす形質導入と、移植時の細胞形質導入の効率の低さの両方のために、大きな問題を抱えていた。この研究は、最終的にCCR5 miRNAの単一コピーを発現するHSPCの濃縮集団を可能にする移植アプローチの有効性を実証した。^{[41]改変細胞の正の選択は、CD34+ T細胞の効率的な維持と低いウイルス}力価による遺伝子改変をもたらすHIV標的細胞の少なくとも70％という閾値を下回ると不十分である可能性が高いため、この研究結果は、HIV遺伝子治療の臨床プロトコルには、遺伝子標的細胞の選択的濃縮が必要であることを示す証拠である。^[41]

ウイルスの複製を制御する取り組みを補完するものとして、IL-2やIL-7など、免疫システムの回復を助ける可能性のある免疫療法が、過去および現在進行中の試験で研究されてきました。^[42]

ワクチン候補がHIV感染とエイズへの進行を予防できなかったため、HIV潜伏の原因となる生物学的メカニズムに新たな注目が集まっている。抗レトロウイルス薬と潜伏リザーバーを標的とする薬剤を組み合わせた限定的な治療により、いつかHIV感染を完全に根絶できるかもしれない。^[43]研究者らは、タンパク質gp120 CD4結合部位を破壊できるアブザイムを発見した。このタンパク質は、 Bリンパ球の付着点であり、免疫系を危険にさらすため、すべてのHIV変異体に共通している。^[44]

HIV研究の転機は、2007年にHIV感染者のティモシー・レイ・ブラウンの骨髄移植を受けた後に訪れた。ブラウンは白血病を発症した後にこの処置を受けたが、骨髄の提供者はブラウンの細胞をHIVに耐性にする珍しい遺伝子変異を持っていた。ブラウンはHIV研究分野で「ベルリン患者」の称号を獲得し、ウイルスから治癒した最初の男性となった。2013年4月現在、HIV治療法の探求において2つの主要なアプローチが追求されている。1つは、患者のHIV耐性免疫システムを開発することを目指す遺伝子治療であり、もう1つはデンマークの科学者が主導するものであり、ヒトDNAからHIVを剥ぎ取り、免疫システムによって永久に破壊する臨床試験を行っている。^[45]

2007年の発見以来、ブラウン氏のケースと類似するケースがさらに3件発生しているが、移植された骨髄が変異していることが確認されていないという点で異なっている。2件のケースは、リンパ節の癌であるリンパ腫を発症する前に何年も抗レトロウイルス療法を受けていた2人の患者の体験を伝える2013年7月のCNNの記事で公表された。彼らはその後、抗レトロウイルス療法を続けながらリンパ腫の化学療法と骨髄移植を受けた。移植から4か月後にはHIVの痕跡が残っていたが、6か月から9か月後、2人の患者の血液中にはHIVの痕跡は検出されなかった。しかし、管理臨床医のティモシー・ハインリッヒ博士は、調査結果が発表されたマレーシア国際エイズ学会で次のように述べた。

ウイルスは1週間で再発する可能性があり、1か月で再発する可能性もあります。実際、いくつかの数学モデルでは、抗レトロウイルス療法を中止してから1〜2年後にウイルスが再発する可能性があると予測されています。そのため、幹細胞移植とウイルスの持続の長期的または完全な影響が何であるかは実際にはわかりません。^[46]

2014年、グラッドストーン研究所のワーナー・C・グリーン博士とギラッド・ドイツ博士は、HIV感染における2つの特徴的な病原性イベントであるCD4 T細胞の枯渇と慢性炎症を引き起こす主なメカニズムとしてピロプトーシスを特定した。 ^{[47] [48] [49]}ピロプトーシスを特定することで、ピロプトーシス細胞死経路を制御するカスパーゼ1を標的とした新たな治療機会が生まれる可能性がある。具体的には、これらの発見は、ウイルスではなく宿主を標的とするまったく新しいクラスの「抗エイズ」療法への扉を開く可能性がある。^[50]最近、ピロプトーシスと下流の経路は、重症コロナウイルス疾患2019関連疾患の治療の有望なターゲットとしても特定された。^[51]

2016年3月、フィラデルフィアのテンプル大学の研究者らは、ゲノム編集技術を用いてT細胞からHIVを除去したと報告した。研究者らによると、この手法は患者の細胞内のウイルス量を劇的に減少させる可能性があるという。^{[52] [53]}

2016年4月には、HIVウイルスのおとりターゲットとしてSupT1細胞を使用した前臨床動物研究の発表がありました。 ^{[54] [55]}これは、感染を患者の細胞から接種された細胞に移行させ、そのような許容細胞で複製することでウイルスの攻撃性を低下させることを目的としていました。

2019年3月には、ホジキンリンパ腫の患者もブラウンと同様の治療で治癒した可能性があると報告された。^[56]

2022年、モデルナ社は、同社のmRNA技術を活用した実験的なHIVワクチンの第1相臨床試験で最初の参加者にワクチン接種を行ったと発表した。^[57]

2023年に、エクシジョン・バイオセラピューティクスはCRISPRを用いた遺伝子治療薬EBT -101の臨床試験を実施し、3人の患者を対象に試験を行った。^[58]

• CCR5受容体拮抗薬の発見と開発
• HIVプロテアーゼ阻害剤の発見と開発
• 非核酸系逆転写酵素阻害剤の発見と開発
• ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤の発見と開発
• 広範囲に中和するHIV-1抗体
• HIVに対する自然抵抗力
• 健康介入
• HIV重複感染
• HIV/AIDSの歴史
• 性教育

• HIVとエイズに関するニュース（サイエンスデイリー）
• HIV と AIDS のニュース (Medical News Today)
• 治療行動グループ – 臨床試験