3つの主要な非翻訳領域

分子遺伝学において、3'-UTR（スリープライム非翻訳領域）は、翻訳終結コドンの直後に続くメッセンジャーRNA （mRNA）の部分です。3'-UTRには、転写後に遺伝子発現に影響を与える調節領域が含まれることがよくあります。

遺伝子発現の過程で、mRNA分子はDNA配列から転写され、その後タンパク質に翻訳される。mRNA分子のいくつかの領域は、5'キャップ、5'非翻訳領域、3'非翻訳領域およびポリ(A)テールを含め、タンパク質に翻訳されない。3'非翻訳領域内の調節領域は、 mRNAのポリアデニル化、翻訳効率、局在および安定性に影響を与える可能性がある。^{[1] [2]} 3'-UTRには、調節タンパク質とマイクロRNA (miRNA)の両方に対する結合部位が含まれる。miRNAは3'-UTR内の特定の部位に結合することで、翻訳を阻害するか転写産物を直接分解することにより、さまざまなmRNAの遺伝子発現を低下させることができる。3'-UTRには、リプレッサータンパク質に結合してmRNAの発現を阻害する サイレンサー領域もある。

多くの 3'-UTR には、 AU リッチ エレメント(ARE)も含まれています。タンパク質は ARE に結合して、局所的に転写物の安定性や減衰率に影響を与えたり、翻訳の開始に影響を与えたりします。さらに、3'-UTR には、 mRNA 転写物の末端にポリ (A) テールと呼ばれる数百のアデニン残基の追加を指示する AAUAAA 配列が含まれています。ポリ (A) 結合タンパク質 (PABP) はこのテールに結合し、mRNA の翻訳、安定性、およびエクスポートの調節に寄与します。たとえば、ポリ (A) テールに結合した PABP は、転写物の 5' 末端に関連するタンパク質と相互作用し、mRNA の環状化を引き起こして翻訳を促進します。

3'-UTR には、タンパク質を引き付けて mRNA を細胞骨格に結合させたり、細胞核との間で輸送したり、その他の局在化を実行したりする配列も含まれることがあります。3'-UTR 内の配列に加えて、長さや二次構造などの領域の物理的特性も翻訳制御に寄与します。これらの多様な遺伝子制御メカニズムにより、適切な遺伝子が適切なタイミングで適切な細胞で発現することが保証されます。

mRNAの3'-UTRには、その領域の物理的特性によって制御される多種多様な調節機能があります。そのような特性の1つは3'-UTRの長さで、哺乳類ゲノムではかなりのばらつきがあります。mRNA転写産物のこの領域は、60ヌクレオチドから約4000ヌクレオチドの範囲です。 ^[3]平均すると、ヒトの3'-UTRの長さは約800ヌクレオチドですが、5'-UTRの平均長はわずか約200ヌクレオチドです。^[4] 3'-UTRの長さは重要です。3'-UTRが長いほど遺伝子発現レベルが低くなるためです。この現象の考えられる説明の1つは、領域が長いほど、翻訳を阻害する能力を持つmiRNA結合部位をより多く持つ可能性が高いということです。長さに加えて、ヌクレオチドの構成も5'-UTRと3'-UTRの間で大きく異なります。温血脊椎動物の5'-UTRの平均G+C割合は約60%であるのに対し、3'-UTRはわずか45%である。これは、5'-UTRと3'-UTRのG+C割合と対応する長さの間に逆相関が観察されているため重要である。GCの少ないUTRは、GCが豊富なゲノム領域にあるUTRよりも長くなる傾向がある。^[4]

3'-UTR 内の配列は、mRNA 転写物を分解または安定化する能力も持っています。転写物の安定性を制御する変更により、翻訳速度を変えることなく遺伝子の発現を迅速に制御できます。mRNA 転写物を不安定化させるのに役立つ 3'-UTR 内の要素の 1 つのグループは、AU リッチ要素(ARE) です。これらの要素のサイズは 50 から 150 塩基対の範囲で、通常はペンタヌクレオチド AUUUA の複数のコピーが含まれています。初期の研究では、ARE は配列が異なり、モチーフの数と配置が異なる 3 つの主要なクラスに分類されることが示されました。^[1] 5'-UTR と 3'-UTR の両方に存在する別の要素セットは、鉄応答要素(IRE) です。IRE は、細胞の鉄代謝に関与するタンパク質をコードする mRNA の非翻訳領域内のステムループ構造です。この要素を含む mRNA 転写物は、特定のタンパク質の結合と細胞内の鉄濃度に応じて分解または安定化されます。^[3]

3′-UTRには、転写産物自体または翻訳産物への追加を知らせる配列も含まれています。たとえば、3′-UTR内には、ポリ(A)テールの追加を知らせる2つの異なるポリアデニル化シグナルが存在します。これらのシグナルは、約250塩基対の定義された長さでポリ(A)テールの合成を開始します。^[1]使用される主なシグナルは、3′-UTRの末端近くに位置する配列AAUAAAを持つ核ポリアデニル化シグナル(PAS)です。 ^[3]ただし、初期発生中には、代わりに細胞質ポリアデニル化が発生し、母親のmRNAの翻訳活性化を調節する場合があります。このプロセスを制御する要素はCPEと呼ばれ、AUに富み、3′-UTRにも存在します。CPEは通常、UUUUUUAU構造を持ち、通常、核PASから100塩基対以内にあります。^[3] 3'-UTRによってシグナルを与えられるもう一つの特定の付加は、セレノタンパク質をコードするmRNAのUGAコドンへのセレノシステインの組み込みである。通常、UGAコドンは翻訳の停止をコードしているが、この場合には、セレノシステイン挿入配列（SECIS）と呼ばれる保存されたステムループ構造が代わりにセレノシステインの挿入を引き起こす。^[4]

3'-非翻訳領域は、mRNA の局在、安定性、輸出、翻訳効率に影響を与えることで、遺伝子発現において重要な役割を果たします。この領域には、マイクロ RNA 応答エレメント (MRE)、AU リッチ エレメント (ARE)、ポリ (A) テールなど、遺伝子発現に関与するさまざまな配列が含まれています。さらに、3'-UTR の構造特性や代替ポリアデニル化の使用も、遺伝子発現において役割を果たします。

3'-UTR には、多くの場合、miRNA が結合する配列であるマイクロ RNA 応答要素 (MRE) が含まれます。miRNA は、mRNA 転写産物に結合してその発現を制御できる短い非コード RNA 分子です。miRNA のメカニズムの 1 つは、miRNA の 5' シード配列と mRNA の 3'-UTR 内の MRE との部分的な塩基対形成です。この結合により、翻訳抑制が引き起こされます。

3'-UTR には MRE が含まれていることに加え、長さが 50 ～ 150 bp で、通常は AUUUA 配列のコピーが多数含まれるAU リッチ要素 (ARE)も含まれることが多い。ARE 結合タンパク質 (ARE-BP) は、組織の種類、細胞の種類、タイミング、細胞内局在、環境に応じて AU リッチ要素に結合します。ARE-BP は、さまざまな細胞内および細胞外シグナルに応答して、mRNA の分解を促進したり、mRNA の安定性に影響を与えたり、翻訳を活性化したりすることができます。この遺伝子調節メカニズムは、細胞の成長、細胞分化、および外部刺激への適応に関与しています。したがって、サイトカイン、成長因子、腫瘍抑制因子、プロトオンコゲン、サイクリン、酵素、転写因子、受容体、膜タンパク質をコードする転写産物に作用します。^[1]

ポリ(A)テールには、ポリ(A)結合タンパク質(PABP)の結合部位が含まれています。これらのタンパク質は他の因子と連携して、mRNAの輸出、安定性、分解、翻訳に影響を及ぼします。ポリ(A)テールに結合したPABPは、mRNAの5'キャップに結合した翻訳開始因子などのタンパク質と相互作用することもあります。この相互作用により転写産物が環状化され、その後翻訳開始が促進されます。さらに、リボソームのリサイクルを引き起こすことで効率的な翻訳が可能になります。^{[1] [2]}ポリ(A)テールの存在は通常、翻訳の誘発に役立ちますが、ポリ(A)テールが欠如または除去されると、mRNAがエキソヌクレアーゼによって分解されることがよくあります。ポリアデニル化自体は、転写産物の3'-UTR内の配列によって制御されます。これらの配列には、ポリアデニル化の活性化と抑制の両方に寄与するウリジンに富んだ配列である細胞質ポリアデニル化要素(CPE)が含まれます。 CPE結合タンパク質（CPEB）は、さまざまな反応を引き起こすために、他のさまざまなタンパク質と組み合わせてCPEに結合します。^[2]

3'-UTR を構成する配列は遺伝子発現に大きく貢献しますが、3'-UTR の構造特性も大きな役割を果たします。一般に、3'-UTR が長いほど、翻訳阻害に関与する miRNA やタンパク質結合部位が多く含まれるため、発現率が低くなります。^{[1] [2] [5]} ヒトの転写産物は、他の哺乳類の 3'-UTR の平均 2 倍の長さの 3'-UTR を持っています。この傾向は、ヒトの遺伝子調節にかかわる複雑性の高さを反映しています。長さに加えて、3'-非翻訳領域の二次構造にも調節機能があります。タンパク質因子は、この領域をさまざまな二次構造に折り畳むことを促進または阻害します。最も一般的な構造はステムループで、転写産物の発現に影響を与える RNA 結合タンパク質と非コード RNA の足場となります。^[1]

3'-UTR の構造に関係する別のメカニズムは、代替ポリアデニル化 (APA) と呼ばれ、3'-UTR のみが異なるmRNAアイソフォームを生成します。このメカニズムは、同じタンパク質をさまざまな量と場所で発現する手段を提供するため、複雑な生物に特に役立ちます。このメカニズムは、ヒト遺伝子の約半数で利用されています。APA は、複数のポリアデニル化部位または相互に排他的な末端エクソンの存在によって発生する可能性があります。APA はタンパク質と miRNA の結合部位の存在に影響を与える可能性があるため、mRNA 転写物の安定性、細胞質への輸出、翻訳効率に影響を与えて、mRNA 転写物の異なる発現を引き起こす可能性があります。^{[1] [5] [6]}

科学者は、3' UTR の複雑な構造と機能を研究するために、さまざまな方法を使用しています。mRNA 内の特定の 3'-UTR が組織内に存在することが示されている場合でも、3'-UTR の完全な機能を理解するには、局在、機能半減期、翻訳効率、およびトランスアクティング要素の影響を決定する必要があります。^[7]主に配列分析による計算アプローチでは、ヒト 3'-UTR の約 5 ～ 8% に ARE が存在し、ヒト 3'-UTR の 60% 以上には 1 つ以上の miRNA ターゲットが存在することが示されています。ソフトウェアは、ゲノム内のさまざまな 3' UTR 間の類似点を見つけるために、数百万の配列を一度に迅速に比較できます。実験的アプローチは、特定の RNA 結合タンパク質に関連する配列を定義するために使用されてきました。具体的には、最近の配列決定および架橋技術の改良により、転写産物内のタンパク質結合部位の詳細なマッピングが可能になりました。^[8]終止コドン、ポリアデニル化シグナル、または3'-UTRの二次構造に影響を与えるような部位特異的変異を誘発することで、変異領域がどのように翻訳調節異常や疾患を引き起こすかを示すことができます。^[9]このような転写産物全体の方法は、3'-UTR内の既知のシス要素とトランス調節因子の理解に役立つはずです。

3'-UTR変異は、1つの変化が多くの遺伝子の発現変化の原因となる可能性があるため、非常に重大な結果をもたらす可能性があります。転写的には、変異は物理的にリンクされている対立遺伝子と遺伝子にのみ影響を及ぼします。しかし、3'-UTR結合タンパク質はmRNAの処理と核輸出にも機能するため、変異は他の無関係な遺伝子にも影響を及ぼす可能性があります。 ^[9] AUに富む領域の変異によるARE結合タンパク質（AUBP）の調節不全は、腫瘍形成（がん）、造血器悪性腫瘍、白血病形成、発達遅延/自閉症スペクトラム障害などの疾患につながる可能性があります。^{[10] [11] [12]}筋強直性ジストロフィータンパク質キナーゼ（DMPK）遺伝子の3'-UTRにおけるトリヌクレオチド（CTG）リピート数の拡大は、筋強直性ジストロフィーを引き起こします。^[7]フクチンタンパク質の3'-UTR内のタンデムリピート配列の3キロベースの逆転位挿入は、福山型先天性筋ジストロフィーに関連しています。^[7] 3'-UTRの要素は、ヒトの急性骨髄性白血病、α-サラセミア、神経芽細胞腫、角質症、無虹彩症、IPEX症候群、先天性心疾患にも関連しています。^[9]特定されたいくつかのUTR媒介疾患は、まだ発見されていない無数のつながりを暗示するだけです。

3'-UTR に関する現在の理解にもかかわらず、それらは依然として比較的謎に包まれています。mRNA には通常、重複する制御要素がいくつか含まれているため、各 3'-UTR 要素のアイデンティティと機能を特定することは困難であり、これらの部位に結合する可能性のある制御因子を特定することは困難です。さらに、各 3'-UTR には、多くの代替 AU リッチ要素とポリアデニル化シグナルが含まれています。これらのシスおよびトランス作用要素は、miRNA とともに、単一の mRNA 内で事実上無限の範囲の制御の可能性を提供します。^{[7]ディープ シーケンシング ベースの}リボソーム プロファイリングの使用を増やすことによる将来の研究では、より多くの制御の微妙な点や新しい制御要素と AUBP が明らかになるでしょう。^[1]

• 5つの主要な非翻訳領域
• UTRdb
• UTRome

• Mazumder B、Seshadri V、Fox PL (2003)。「3'-UTRによる翻訳制御：目的が手段を指定する」。Trends Biochem. Sci . 28 (2): 91–8. doi :10.1016/S0968-0004(03)00002-1. PMID  12575997。

• mRNA制御要素の簡単な紹介
• UTResource 3′ UTR分析
• UTRome.org 線虫の 3′ UTR
• 医学主題標目: 3′ 非翻訳領域