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| エイリアス | WAS、SCNX、THC、THC1、WASPA、WASp、IMD2、ウィスコット・アルドリッチ症候群、WASPアクチン核形成促進因子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | OMIM : 300392; MGI : 105059; HomoloGene : 30970; GeneCards : WAS; OMA :WAS - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質( WASp ) は、造血系の細胞で発現する502アミノ酸のタンパク質で、ヒトではWAS遺伝子によってコードされています。不活性状態では、WASp はC 末端付近の配列がN 末端付近の領域に結合した自己阻害構造で存在します。活性化はCDC42とPIP2 がこの相互作用を阻害して WASp タンパク質を「開く」ことに依存しています。これにより、WASp C 末端付近のドメインが露出し、Arp2/3 複合体に結合して活性化します。活性化された Arp2/3 は新しい Fアクチンの核を形成します。
WASpは、広く発現しているN-WASP（神経ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質）、SCAR/ WAVE1、WASH、WHAMM、JMYも含まれる遺伝子ファミリーの創始メンバーです。 [5] [6] WAML（WASPおよびMIMに類似）、WAWH（WH1ドメインのないWASP）、およびWHIMP（膜突起におけるWAVE相同性）は、より最近発見されました。[7] [8]
構造と機能
ウィスコット・アルドリッチ症候群 (WAS)タンパク質ファミリーは、類似したドメイン構造を共有し、細胞表面の受容体からアクチン細胞骨格へのシグナル伝達に関与しています。多数の異なるモチーフが存在することから、これらのタンパク質は多数の異なる刺激によって制御され、複数のタンパク質と相互作用することが示唆されています。これらのタンパク質は、直接的または間接的に、アクチンフィラメントの形成を制御することが知られている小さなGTPase CDC42 および細胞骨格形成複合体Arp2/3と関連しています。
WASp ファミリーのタンパク質には、WASp、N-WASp、SCAR/WAVE、WHAMM、および WASH が含まれます。これら 5 つは、アクチン核形成複合体 (ARP2/3) と相互作用する C 末端 VCA (ベルプロリン、中心、酸性) ドメインを共有し、末端ドメインが異なります。WASp と N-WASP は類似体であり、N 末端 EVH1 ドメイン、C 末端 VCA ドメイン、中心 B および GBD (GTP 結合ドメイン) ドメインが含まれます。WASp は、造血細胞でのみ発現し、神経 WASp (N-WASp) は遍在的に発現します。N-WASp には、その制御に不可欠な出力領域と制御領域が含まれます。出力領域は VVCA ドメインと呼ばれます。これは、タンパク質の C 末端の方に位置し、4 つのモチーフが含まれます。2 つのベルプロリン相同モチーフ (VV) は、アクチンモノマーに結合して Arp2/3 に渡します。中央ドメイン (C) はかつてコフィリンに結合すると考えられていましたが、現在では V ドメインとアクチンモノマー間の相互作用、および A ドメインと Arp2/3 間の相互作用を強化すると考えられています。酸性モチーフ (A) は Arp2/3 に結合します。[9]単独では、VCA 領域は恒常的に活性です。ただし、全長 N-WASp では、制御領域が VCA ドメインの活性を抑制します。制御領域は、N-WASp の N 末端にあります。[10]制御領域には、CDC42 結合ドメイン (GBP) と PIP2 結合ドメイン (B) が含まれており、どちらも N-WASp の適切な制御に重要です。[10] CDC42 と PIP2 の 協調的な結合により、N-WASp の自己阻害が軽減され、Arp2/3 がアクチン重合を実行します。[10] WASp相互作用タンパク質（WIP）はWASp N末端ドメイン（WH1）と相互作用し、その分解を防ぎ、自己阻害構造を安定化させます。
CDC42とPIP2が存在しない場合、N-WASpは不活性で固定された構造をとる。[10] CDC42とPIP2の両方が協力的に結合することで、自己阻害が緩和される。CDC42とPIP2の協力的な結合は熱力学的に有利であり、一方の結合は他方の結合を促進する。[10] CDC42とPIP2はN-WASp-Arp2/3複合体を細胞膜に局在させる。この局在により、アクチンポリマーが細胞膜を押し通して細胞運動に必要な糸状仮足を形成することが保証される。[11]
WASpは骨髄性およびリンパ性免疫細胞のさまざまな機能に必要です。食作用やポドソーム形成など、これらの多くはアクチンフィラメントの重合を制御する役割に関連しています。WASPのその他の機能は、抗原受容体またはインテグリンの関与の下流で効果的なシグナル伝達複合体を組み立てるための足場タンパク質としての活性に依存しています。[12]特にNK細胞では、シナプス形成とNK細胞の細胞傷害性のための免疫シナプスへのパーフォリンの極性化に関与しています。WASpが存在しないか変異しているT細胞とB細胞では、免疫シナプスの形成とTCR / BCR下流のシグナル伝達も影響を受けます。
臨床的意義
ウィスコット・アルドリッチ症候群は、免疫調節異常と微小血小板減少症を特徴とする、まれな遺伝性X連鎖劣性疾患であり、WASp遺伝子の変異によって引き起こされます。WASp遺伝子産物は細胞質タンパク質であり、造血細胞でのみ発現し、WAS患者のシグナル伝達と細胞骨格の異常を示します。代替プロモーターの使用の結果として生じ、異なる5' UTR配列を含む転写バリアントが報告されていますが、その全長は不明です。[13]
WASp はWASpの産物であり、WASpの変異はWiskott–Aldrich 症候群 (主に男性に影響し、血小板減少症、湿疹、反復性感染症、小型血小板などの症状を伴う X 連鎖疾患) を引き起こす可能性があります。これらの患者では通常、タンパク質が大幅に減少しているか欠如しています。WASp に影響を及ぼすその他の、不活性化の少ない変異は、 X 連鎖血小板減少症(XLT)を引き起こし、通常、フローサイトメトリーで検出可能なレベルのタンパク質があります。古典的な WAS を引き起こす変異の大部分は、タンパク質の WH1 ドメインに位置しており[14]、これらの変異は WASp 相互作用タンパク質との結合に影響します。[15] GBD ドメインに位置する変異は自己阻害を破壊し、恒常的に活性な折り畳まれていないタンパク質をもたらします。WAS および XLT とは異なり、この場合の WASp は存在し、活性です。活性化された WASp はアクチンフィラメントの核局在化を招き、早期アポトーシス、異数性、細胞質分裂の失敗につながる可能性があります。その結果、骨髄異形成症や X 連鎖性好中球減少症が引き起こされます。
ウィスコット・アルドリッチ症候群の将来的な遺伝子治療であるOTL-103は、レンチウイルスベクターを導入した自己 CD34+リンパ球を使用して機能的なWASpを生成します。[16] 2021年6月28日現在、OTL-103はイタリアのミラノにあるサンラッファエーレ病院で第I / II相臨床試験が行われています。[17][アップデート]
インタラクション
ウィスコット・アルドリッチ症候群タンパク質は、以下と相互作用することが示されています。
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、ウィスコット・アルドリッチ症候群に関連するメディアがあります。
- ウィスコット・アルドリッチ症候群 (WAS)、X連鎖性血小板減少症 (XLT)、X連鎖性先天性好中球減少症 (XLN) を含む WAS 関連疾患に関する GeneReviews/NIH/NCBI/UW エントリ
- 人間におけるオンラインメンデル遺伝(OMIM): 300392
- 人間におけるオンラインメンデル遺伝(OMIM): 313900
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)における Wiskott-Aldrich+Syndrome+Protein
- PDBe-KBのUniProt : P42768 (Wiskott-Aldrich 症候群タンパク質)のPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。