毒物学

毒物学は、生物学、化学、薬理学、医学と重なる科学分野であり、化学物質が生体に及ぼす悪影響の研究^[1]と、毒素や毒性物質への曝露の診断および治療の実践が含まれます。用量と曝露された生物への影響の関係は、毒物学において非常に重要です。化学毒性に影響を与える要因には、用量、曝露期間 (急性か慢性か)、曝露経路、種、年齢、性別、環境などがあります。毒物学者は毒物と中毒の専門家です。証拠に基づく実践に向けた大きな動きの一環として、証拠に基づく毒物学の動きがあります。毒物学は現在、がん研究の分野に貢献しています。一部の毒素は腫瘍細胞を殺すための薬として使用できるためです。その代表的な例の 1 つは、白血病の治療でテストされているリボソーム不活性化タンパク質です。^[2]

毒性学（/ ˌ t ɒ k s ɪ ˈ k ɒ l ə dʒ i /）という言葉は、新ラテン語の新古典派の合成語であり、 1799年頃に初めて確認され、^[3]toxico- + -logyという結合形から成り、これは古代ギリシャ語の τοξικός toxikos（「有毒な」）と λόγος logos（「主題」）に由来しています。

歴史

Kalpasthāna ( Dundhubhisvanīya章)のフォリオ、ネパールのŚuśrutasaṃhitāの写本、西暦 878 年。

植物や動物の毒の分類、認識、その影響の治療を含む一般的な研究に特化した最古の論文は、カルパスターナである。これは、西暦300年頃以前に、おそらく部分的には紀元前4世紀に書かれたサンスクリットの著作であるスシュルタサンヒターの主要なセクションの1つである。 ^[4]^[5]カルパスターナは、後の多くのサンスクリットの医学書に影響を与え、アラビア語やその他の言語に翻訳され、東南アジア、中東、チベット、そして最終的にはヨーロッパに影響を与えた。^[6]^[7]

ローマ皇帝ネロの宮廷にいたギリシャの医師ディオスコリデスは、植物を毒性と治療効果によって分類する早い時期からの試みを行った。^[8] 10世紀の著者イブン・ワフシヤの著作とされる『毒についての書』には、魔法を使って作ることができる様々な有毒物質と毒のレシピが記されている。^[9]ジャイナ教の王子マンガラサの著作とされる 14世紀のカンナダ語の詩作『カゲンドラ・マニ・ダルパナ』には、いくつかの有毒植物が記されている。^[10]

16世紀のスイスの医師パラケルススは、物質が人体に与える影響を理解するための（当時としては）厳格なアプローチに基づき、現代毒物学の「父」と見なされています。^[11]彼は、古典的な毒物学の格言「すべてのものは賜物であり、賜物ではない。すべてのものは量であり、賜物ではない」を生み出したとされています。これは「すべてのものは有毒であり、毒のないものは何もない。毒にならないのは量だけである」と訳されます。これはしばしば「量によって毒が作られる」またはラテン語で「Sola dosis facit venenum」と要約されます。^[12]^{: 30}

マチュー・オルフィラは、 1813年に著書『毒物学』（Toxicológie générale）で初めて毒物学を正式に扱ったことから、現代の毒物学の父とも考えられている。^[13]

1850年、ジャン・スタスは人体組織から植物毒を分離することに成功した最初の人物となった。これにより、ボカルメ殺人事件でニコチンが毒物として使用されていたことが特定され、ベルギーのイポリット・ヴィザール・ド・ボカルメ伯爵が義理の兄弟を殺害した罪で有罪となるのに必要な証拠が得られた。 ^[14]

基本原則

毒性評価の目的は、物質の有害作用を特定することです。 ^[15] 有害作用は、i) 暴露経路（経口、吸入、経皮）と ii) 用量（暴露期間と濃度）という 2 つの主な要因に依存します。用量を調べるために、物質は急性モデルと慢性モデルの両方でテストされます。^[16] 一般的に、物質ががんを引き起こすかどうかを判断し、他の形態の毒性を調べるために、さまざまな一連の実験が行われます。^[16]

化学物質の毒性に影響を与える要因: ^[12]

投与量
- 大量の単回曝露（急性）と継続的な少量曝露（慢性）の両方が研究されています。
曝露経路
- 摂取、吸入、または皮膚吸収
その他の要因
- 種
- 年
- セックス
- 健康
- 環境
- 個人の特徴

証拠に基づく毒物学の分野では、毒性学における疑問に答えるために、利用可能な科学的証拠を透明性、一貫性、客観的に評価することを目指しています。 ^[17 ] 毒性学とは、化学的、物理的、生物学的因子が生体や環境に及ぼす悪影響の研究であり、そのような影響の予防や改善も含まれます。^[18] 証拠に基づく毒物学は、科学の現状を評価する現在のアプローチの限界に関する毒物学コミュニティの懸念に対処する可能性があります。^[19]^[20]これらには、意思決定の透明性、さまざまな種類の証拠の統合、および偏りと信頼性の評価に関連する懸念が含まれます。^[21]^[22]^{[23]証拠に基づく毒物学は、}証拠に基づく実践に向けたより大規模な動きにそのルーツを持っています。

試験方法

毒性実験は、生体内（動物全体を使用する）、試験管内（単離された細胞または組織での試験）、またはシリコ内（コンピューターシミュレーション）で実施されることがある。^[24]

生体内モデル生物

毒物学の古典的な実験ツールは、ヒト以外の動物を使った試験である。^[12]モデル生物の例としては、小型哺乳類の代わりとなるガレリア・メロネラ[ ^25]、下等脊椎動物の毒性を生体内で研究できるゼブラフィッシュ（ダニオ・レリオ） ^[26]^[27]、線虫^[28]などがある。 2014年現在、このような動物実験は、生体内で物質がどのように機能するかについて、他の手段では得られない情報を提供している。^[29]毒性試験でのヒト以外の動物の使用は、動物福祉の理由から一部の組織から反対されており、欧州連合での化粧品の試験など、特定の地域では状況によっては制限または禁止されている。^[30]

試験管内方法

動物モデルでの試験は人間への影響を推定する方法として残っていますが、動物実験には倫理的および技術的な懸念があります。^[31]

1950年代後半から、毒物学の分野では「3R」の理念の下、動物実験の削減または廃止を目指してきました。3Rとは、動物実験の数を必要最小限に減らすこと、苦痛の少ない実験に改良すること、生体内実験を他の種類の実験に置き換えること、または可能な場合はより単純な形態の生物を使用することです。^[32]^[33]毒物学における代替試験方法の歴史的発展は、ボールズによって出版されています。^[34]

コンピュータモデリングは、代替的なin vitro毒性試験方法の一例である。化学物質やタンパク質のコンピュータモデルを使用することで、構造活性相関を決定し、重要な機能を持つタンパク質に結合して干渉する可能性のある化学構造を特定することができる。^[35] この作業には、分子モデリングと統計に関する専門知識と、化学、生物学、毒性学に関する専門家の判断が必要である。^[35]

2007年、アメリカのNGOである全米科学アカデミーは「21世紀の毒性試験：ビジョンと戦略」という報告書を発表した。その冒頭には次のような一文がある。「変化には往々にして、過去の歴史を土台に新しい時代への扉を開く重要な出来事が伴う。科学における重要な出来事には、ペニシリンの発見、DNA二重らせんの解明、コンピュータの開発などがある。…毒性試験はそのような科学的な転換点に近づいている。毒性試験は生物学とバイオテクノロジーの革命を活用できる態勢が整っている。毒性ゲノミクス、バイオインフォマティクス、システム生物学、エピジェネティクス、計算毒性学の進歩により、毒性試験は動物全体を使った試験から、細胞、細胞株、または細胞成分（できればヒト由来のもの）を使って生物学的プロセスの変化を評価する試験管内法を主に基盤とした試験へと変貌する可能性がある。」^[36] 2014年時点で、そのビジョンはまだ実現されていない。^[29]^[37]

米国環境保護庁は、 ToxCast プログラム ( CompTox Chemicals Dashboardの一部)で、化学物質への曝露後の細胞代謝の変化に基づいて生体内発達毒性物質を予測するために、シリカモデリングとヒト多能性幹細胞ベースのアッセイを使用して 1,065 種類の化学物質と薬物物質を調査しました。 2020年に公開されたこのToxCast_STMデータセットの分析から得られた主な知見は次のとおりです。(1) 1065の化学物質のうち19%で発達毒性の予測が得られました。(2) ヒトの出生前発達毒性のin vivo動物モデルと比較した場合、アッセイのパフォーマンスは高い特異度(> 84%)で79%～82%の精度に達しましたが、感度は中程度(< 67%)でした。(3) 動物研究にはより厳格な証拠の重み付け要件が適用されたため、感度が向上しました。(4) ToxCastの特定の生化学的標的に対する最も強力な化学物質ヒットの統計的分析により、STM応答との正および負の関連性が明らかになり、標的エンドポイントとその生物学的ドメインのメカニズムの基礎についての洞察が得られました。^[38]

場合によっては、動物実験からの転換が法律や規制によって義務付けられており、欧州連合（EU）は2013年に化粧品の動物実験を禁止した。^[39]

用量反応の複雑さ

ほとんどの化学物質は典型的な用量反応曲線を示します。つまり、低用量（閾値以下）では、影響は観察されません。^[12]^{: 80} 一部の化学物質は十分なチャレンジと呼ばれる現象を示します。つまり、少量の曝露で「対照動物よりも成長が速く、全体的な外観と毛並みが良く、腫瘍が少なく、寿命が長くなる」動物が生まれます。^[40] 安全な曝露レベルが明確に定義されていない化学物質もいくつかあります。これらの化学物質は特別な注意を払って扱われます。一部の化学物質は、体から排出されるのではなく体内に蓄積されるため、生体蓄積の影響を受けます。^[12]^{: 85–90}これらも特別な配慮を受けます。

生物や集団への影響の程度に応じて毒性投与量を表すために、一般的にいくつかの尺度が使用されていますが、いくつかの尺度はさまざまな法律や組織の使用法によって具体的に定義されています。これには次のものが含まれます。

LD50 または LD ₅₀ =半数致死量、曝露された集団の 50% を殺す量
NOEL = 無影響レベル、効果が見られないとされる最高用量
NOAEL =無有害作用レベル、有害作用を示さないことが知られている最高用量
PEL = 許容暴露限界、米国OSHA規制で許可されている最高濃度
STEL = 短時間暴露限界、通常15～30分間の短時間に許容される最高濃度
TWA = 時間加重平均、指定された時間（通常は8時間）における薬剤の濃度の平均量
TTC = 毒性懸念閾値の概念^[41]は、タバコの煙の成分などの低レベルの汚染物質に適用されている^[42]

種類

医療毒物学は、医師の資格（MD または DO の学位に加え、専門教育と経験）を必要とする分野です。

臨床毒物学は、医師だけでなく、臨床毒物学の修士号を持つ他の医療専門家、すなわち医師助手（医師助手、看護師）、看護師、薬剤師、および関連医療専門家も実践できる分野です。

法医毒物学は、毒物学と分析化学、薬理学、臨床化学などの他の分野を活用して、死亡、中毒、薬物使用の医学的または法的調査を支援する分野です。法医毒物学の主な関心事は、毒物学的調査の法的結果や使用される技術ではなく、結果の取得と解釈です。^[43]

計算毒性学は、環境汚染物質や医薬品などの化学物質によって引き起こされる健康への悪影響をよりよく理解し予測するための数学的およびコンピュータベースのモデルを開発する分野です。 ^[44]21世紀の毒性学プロジェクトでは、^[45]^[46]最も優れた予測モデルはディープニューラルネットワーク、ランダムフォレスト、サポートベクターマシンであると特定され、これらはin vitro実験のパフォーマンスに到達できます。^[47]^[48]^[49]^[50]

職業毒物学は職場における化学的危険に対する毒物学の応用である。 ^[51]

毒物学という職業

毒物学者とは、毒物や毒素の症状、メカニズム、治療法、検出、特に人体への中毒の研究を専門とする科学者または医療関係者です。

要件

毒物学者として働くには、毒物学または関連分野（生物学、化学、薬理学、生化学など）の学位を取得する必要があります。^[52] ^[要出典]毒物学の学士課程では、毒素の化学組成と生化学、生理学、生態学への影響について学びます。生命科学の入門コースを修了すると、学生は通常、研究室に登録し、毒物学の原理を研究やその他の調査に応用します。上級の学生は、製薬業界や法執行機関など、仕事に毒物学の手法を応用する特定の分野に進みます。米国毒性学会（SOT）は、毒物学の学士号を取得できない高等教育機関の学部生に、生物学または化学の学位取得を検討するよう推奨しています。さらに、SOTは、毒物学者を目指す人に対して、統計学と数学のコースを受講し、実験室コース、学生の研究プロジェクト、インターンシップを通じて実験室での経験を積むようアドバイスしています。医療毒物学者になるには、米国の医師は救急医療、小児科、内科などの研修医としての研修を修了し、その後医療毒物学のフェローシップを修了し、最終的に米国医療毒物学会(ACMT) の認定を受けます。

職務

毒物学者は、学術、非営利、産業分野の研究、製品の安全性評価、コンサルティング、公共サービス、法的規制など、さまざまな職務を遂行します。化学物質の影響を研究および評価するために、毒物学者は慎重に設計された研究と実験を実行します。これらの実験は、危害を引き起こす可能性のある化学物質の特定の量と、特定の化学物質を含む製品の近くにいることやその製品を使用することによる潜在的なリスクを特定するのに役立ちます。研究プロジェクトは、環境に対する有毒汚染物質の影響の評価から、医薬品内の化合物に対する人間の免疫システムの反応の評価まで多岐にわたります。毒物学者の基本的な職務は、化学物質が生物とその周囲に与える影響を判断することですが、具体的な職務は業界や雇用に基づいて異なる場合があります。たとえば、法医学毒物学者は犯罪現場で有毒物質を探す場合がありますが、水生毒物学者は水域の毒性レベルを分析する場合があります。

補償

毒物学の仕事の給料は、教育水準、専門分野、経験など、いくつかの要因に依存します。米国労働統計局（BLS）は、一般的に毒物学者を含む生物学者の仕事は、2008年から2018年の間に21％増加すると予想されていると述べています。BLSは、この増加は、バイオテクノロジーの研究開発の成長と、生物科学の基礎研究と医学研究の予算増加による可能性があると指摘しています。^[53]

参照

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さらに読む

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歴史