ダニ媒介性脳炎ウイルス

ダニ媒介性脳炎ウイルス
異なる pH レベルの TBEV
ウイルスの分類
(ランク外):	ウイルス
領域:	リボビリア
王国：	オルタナウイルス科
門:	キトリノビリコタ
クラス：	フラスビリセテス
注文：	アマリロウイルス科
家族：	フラビウイルス科
属:	フラビウイルス
種：	ダニ媒介性脳炎ウイルス
菌株
アブセタロフウイルス ソフジンウイルス

ダニ媒介性脳炎ウイルス( TBEV ) は、フラビウイルス属のダニ媒介性脳炎に関連するプラス鎖 RNA ウイルスです。

TBEVはフラビウイルス属に属します。TBEV血清複合体に属する他の近縁種には、オムスク出血熱ウイルス、キャサヌール森林病ウイルス、アルクルマウイルス、ルーピング病ウイルス、ランガットウイルスなどがあります。^[1]

TBEV には 3 つのサブタイプがあります。

• 西ヨーロッパ亜型（旧称中央ヨーロッパ脳炎ウイルス、CEEV、主なダニ媒介動物：Ixodes ricinus）;
• シベリア亜型（旧西シベリアウイルス、主なダニ媒介動物：シュルレアリスム）
• 極東亜型（旧称ロシア春夏脳炎ウイルス、RSSEV、主なダニ媒介動物：シュルレアリスムIxodes persulcatus）。^[2]

基準株はソフジン株である。^[3]

TBEVはプラス鎖一本鎖RNAウイルスで、40～60 nmの球形のエンベロープカプシドに含まれています。^[1] TBEVゲノムは約11kbの大きさで、5'キャップ、 3'および5' UTRを含む単一のオープンリーディングフレームを含み、ポリアデニル化されていません。^[1]他のフラビウイルスと同様に、^[4] TBEVゲノムは10のウイルスタンパク質、3つの構造タンパク質、および7つの非構造タンパク質をコードしています。^{[5] [1]}

構造タンパク質は、C (カプシド)、PrM (膜前層) (これが切断されて最終的な膜タンパク質(M) が生成されます)、およびエンベロープタンパク質(E) です。7 つの非構造タンパク質は、NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、および NS5 です。一部の非構造タンパク質の役割はわかっており、NS5 はRNA 依存性 RNA ポリメラーゼとして機能し、NS3 はプロテアーゼ(NS2B と複合体を形成して) およびヘリカーゼ活性を持ちます。^{[5] [1]}構造タンパク質と非構造タンパク質は、ゲノムが感染性を持つために必要ではありません。^[1]すべてのウイルスタンパク質は、C、PrM、E、NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B、NS5 の順序で、単一の大きなポリタンパク質として発現されます。^[5]

エンベロープタンパク質は受容体結合と神経毒性に関与しており、グリコサミノグリカン結合親和性の増加により神経侵襲性が減弱する。^[6]ウイルス粒子分泌中のEタンパク質の立体構造も糖化の影響を受ける。^[7] TBEV NS1の免疫原性が実証されており、酸化ストレスを誘発し、免疫プロテアソームサブユニットの発現を誘発する能力が明らかになっている。さらに、サイトカインの産生を刺激することが観察されている。^[8] NS5タンパク質は、IFN受容体サブユニットの発現をダウンレギュレーションするため、インターフェロン拮抗薬としての活性がある。非構造タンパク質5（NS5）は、神経突起伸展を減弱させることで神経病理形成に影響を与える。非翻訳領域3（UTR3）とUTR 5は、ゲノムRNAの環化と複製、および樹状突起におけるウイルスRNAの輸送に影響を与え、神経新生とシナプス伝達に影響を与える。^[6]

媒介動物の感染は、ダニが感染した宿主から血液を摂取したときに始まる。これはダニのライフサイクルのどの段階でも起こり得るが、感染した若虫と、同じ宿主を餌とする未感染の幼虫との間の水平伝播が、TBEVの循環を維持する鍵であると考えられている。^{[9] [1]}宿主の血液中のTBEVは中腸を介してダニに感染し、そこから唾液腺を通過して次の宿主に渡される。成虫でないダニの場合、TBEVは脱皮中に破壊されない感染細胞によって卵巣経由で伝播するため、ダニは生涯にわたって感染力を維持する。^[9]感染した成虫のダニは感染した卵を産む可能性があり、ウイルスを経卵巣経由で伝播する。^[10]

ヒトでは、感染は感染したダニに刺された部位の皮膚（食品媒介の場合を除く、感染の約1％）から始まり、皮膚のランゲルハンス細胞とマクロファージが優先的に標的となる。 ^[5] TBEVエンベロープ（E）タンパク質は、宿主細胞表面のヘパラン硫酸（およびおそらく他の受容体）を認識し、クラスリン媒介経路を介してエンドサイトーシスされる。後期エンドソームの酸性化によりEタンパク質の構造変化が引き起こされ、融合が起こり、続いて脱殻が起こり、一本鎖RNAゲノムが細胞質に放出される。^{[11] [1]}

ウイルスのポリタンパク質は翻訳されてER膜に挿入され、そこで細胞質側では宿主のペプチダーゼによって、内腔側ではウイルスの酵素の作用によって処理される。ウイルスのタンパク質C、NS3、NS5は細胞質に切断される（ただし、NS3はNS2BまたはNS4Aと複合体を形成してタンパク質分解またはヘリカーゼ活性を発揮する）。一方、残りの非構造タンパク質はER膜の構造を変化させる。この変化した膜は複製複合体の組み立てを可能にし、そこでウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼであるNS5によってウイルスゲノムが複製される。^{[11] [5]}

複製されたウイルスRNAゲノムは、ER膜の細胞質側でCタンパク質によってパッケージ化され、未熟なヌクレオカプシドを形成し、ERの内腔に出芽する間にヘテロ二量体として配置されたEおよびPrMタンパク質を獲得する。未熟なウイルス粒子は、成熟粒子と比較して、とがった幾何学的形状をしている。粒子はゴルジ体とトランスゴルジネットワークを通過し、酸性度が増す条件で、Mタンパク質からPrセグメントが切断され、融合能のあるEタンパク質ホモ二量体が形成されて成熟する。切断されたPrセグメントは、出口までタンパク質複合体と結合したままである。^{[1] [11]}

ウイルスは輸送小胞と宿主細胞膜が融合すると宿主細胞から放出され、切断されたPr nowセグメントが解離して、完全に成熟した感染性ウイルスになります。^{[1] [11]}しかし、部分的に成熟したウイルスや未熟なウイルスも放出されることがあります。未熟なウイルスはEタンパク質が融合できないため感染性がありませんが、部分的に成熟したウイルスは感染性があります。^[11]

食品媒介の場合を除いて、感染はダニに刺された部位の皮膚から始まる。皮膚の樹状細胞（またはランゲルハンス細胞）（DC）が優先的に標的となる。^[5]最初、ウイルスは局所的に複製され、Toll様受容体（TLR）などの細胞質パターン認識受容体（PRR）によってウイルス成分が認識されると免疫反応が誘発される。^{[12]認識により、}インターフェロン（IFN） α、β、γやケモカインなどのサイトカインが放出され、遊走性免疫細胞が刺された部位に引き寄せられる。^[5]顕著な症状が現れる前に、この段階で感染が停止し、治癒する場合がある。特に、ダニの唾液は宿主の免疫反応を調節し、アポトーシスシグナルを弱めることで感染を増強する。^[12]感染が継続すると、遊走性樹状細胞とマクロファージが感染し、局所のリンパ節に移動し、そこで多形核白血球、単球、補体系が活性化されます。^[12]

排出リンパ節はウイルスの増幅部位としても機能し、そこから TBEV は全身に侵入する。このウイルス血症段階は、ダニ媒介性脳炎の典型的な二相性パターンにおける最初の症状段階に対応する。^[1] TBEV は神経組織を強く好み、神経侵襲性がある。^[13]最初のウイルス血症段階では、多くの優先組織に侵入することができる。しかし、TBEV が中枢神経系 (CNS) に侵入する正確なメカニズムは不明である。^{[13] [12] [1]} TBEV が血液脳関門 (BBB) を突破するメカニズムとして、いくつかの提案がある。1)「トロイの木馬」メカニズム。これにより、TBEV は BBB を通過する免疫細胞に感染しながら CNS に侵入する。^{[12] [5] [13]} 2) 免疫サイトカインによる BBB の破壊と透過性の増加。^[13] 3) 嗅覚ニューロンの感染を介して。^[5] 4) 末梢神経に沿って中枢神経系への逆行性輸送を介して。^[5] 5) BBBの一部を構成する細胞の感染。^{[5] [12]}

CNS感染は、ヨーロッパ型亜型に関連する典型的な二相性感染パターンの第二段階を引き起こす。CNS疾患は免疫病理学的であり、炎症性サイトカインの放出と細胞傷害性CD8+ T細胞およびおそらくNK細胞の作用が相まって、感染細胞の炎症およびアポトーシスを引き起こし、多くのCNS症状の原因となる。^{[12] [13]}

TBEV特異的IgM抗体およびIgG抗体は、感染に反応して産生される。^[1] IgM抗体は最初に出現してピークに達し、より高いレベルに達し、通常は感染後約1.5か月で消失するが、患者ごとにかなりのばらつきがある。IgGレベルは、中枢神経系症状の出現後約6週間でピークに達し、その後わずかに低下するが消失せず、患者に生涯にわたる免疫を与えると考えられる。^{[1] [5]}

現存する株の祖先は、約2750年前にいくつかの系統に分かれたようです。^[14]シベリアと極東の亜型は約2250年前に分岐しました。2番目の分析では、進化の時期がより早く（3300年前）で、株数の急増が約300年前から始まったことが示唆されています。^[15] 260～430年前の間に、このウイルスの異なる株が少なくとも3回日本に伝染しています。^{[16] [17]}ラトビアで循環している株はロシアと西ヨーロッパの両方に由来しているようですが、^[18]エストニアの株はロシアに由来しているようです。^[19]リトアニアの株は西ヨーロッパの株と関連しているようです。^[20]系統発生分析によると、ヨーロッパとシベリアのTBEVの亜型は密接に関連していますが、極東の亜型はルーピング病ウイルスに近いです。^[1]しかし、E、NS3、NS5タンパク質に基づく抗原関連性では、3つのサブタイプはすべて非常に類似しており、ルーピング病ウイルスはTBEVグループ以外では最も近い親戚です。^[21]

TBEと思われる最初の記述は1700年代のスカンジナビアの記録に見られるが^[13] 、 TBEVウイルスの特定は1930年代にソ連で行われた。 ^[22]調査は、極東の都市ハバロフスク近郊の日本帝国（現在の中華人民共和国）との国境沿いに駐留していたソ連軍の間で日本脳炎（「夏季脳炎」）と思われる病気が発生したことから始まった。調査隊はウイルス学者レフ・A・ジルバーが率い、ダニ学、微生物学、神経学、疫学など多くの関連分野から20人の若い科学者のチームを編成した。 ^{[23] [22]}遠征隊は1937年5月15日にハバロフスクに到着し、エリザベス・N・レフコビッチが率いる北部分隊と、アレクサンドラ・D・シェボルダエワが率いる南部分隊に分かれて沿海地方で活動した。 [ ^22]

5月中に、探検隊はダニが媒介動物である可能性を特定し、昆虫学者アレクサンダー・V・グツェビッチが素肌を露出させてI. persucatusダニを採取し、ウイルス学者ミハイル・P・チュマコフが意図的に感染させたネズミを吸血するダニからウイルスを分離した。夏の間に5人の探検隊員がTBEVに感染し、死者は出なかったものの、5人のうち3人が後遺症に悩まされた。 [ ^22]

遠征隊は8月中旬に帰還し、1937年10月にジルベルとシェボルドワは日本脳炎を広めたという濡れ衣を着せられて逮捕された。遠征隊の疫学者タマラ・M・サファノフは、ジルベルとシェボルドワに対する告発に抗議したため翌年1月に逮捕された。逮捕の結果、重要な初期の著作の1つが遠征隊のダニ学者ヴァシリー・S・ミロノフの名で出版された。ジルベルは1939年に釈放され、シェボルドワとともにこの初期の著作の共著者としての地位を取り戻すことができたが、サファノフとシェボルドワ（釈放されなかった）は18年間労働収容所で過ごした。^{[22] [23]}

• 米国国立医学図書館の医学件名表(MeSH)における脳炎 + ウイルス、+ ダニ媒介性
• 世界保健機関におけるダニ媒介性脳炎
• TBE Book 第 4 版、ゲルハルト・ドーブラー、ヴィルヘルム・エルバー、マイケル・ブローカー、ハインツ・ヨーゼフ・シュミット、グローバル・ヘルス・プレス、2021 年 5 月 25 日 -pp 386pp