胸腺上皮細胞

胸腺上皮細胞（TEC）は、胸腺間質の外層（上皮）に位置する、解剖学的、表現型的、機能的に高度に異質な特殊細胞です。胸腺は主要なリンパ器官として、T細胞の発達と成熟を媒介します。胸腺微小環境は、さまざまな発達段階にある胸腺細胞（T細胞の血球前駆細胞）で満たされたTECネットワークによって確立されます。TECと胸腺細胞は胸腺の最も重要な構成要素であり、機能的に適切なTリンパ球の産生と自己寛容に必要です。TECの機能不全は、いくつかの免疫不全症と自己免疫疾患を引き起こします。^{[1] [2]}

上皮網状細胞、または上皮網状細胞（ERC ）とも呼ばれます。^[3]

胸腺の最終的な解剖学的位置は、胎児期6週で到達します。TECは、CD45の発現が陰性でEpCAMの発現が陽性という特徴を持つ非造血細胞に由来します。次に、TECは、位置、サイトケラチン発現、表面マーカー、成熟因子、プロテアーゼ、およびT細胞選択における機能が異なる、表現型的および機能的に異なる2つのグループに分けられます。胸腺皮質上皮細胞（cTEC）は胸腺皮質の外側に存在し、髄質胸腺上皮細胞（mTEC）は胸腺髄質の内側に存在します。cTECとmTECはどちらも中枢および末梢の寛容を課す役割を果たします。cTECは正の選択で重要な役割を果たし、mTECは負の選択中に自己反応性胸腺細胞を排除します。^[2]これらの細胞は両方とも、胸腺細胞の発達に影響を及ぼすサイトカイン、ケモカイン、共刺激分子、転写因子の発現によって定義され、相互に区別されます。 ^[4] 皮質髄質接合部に位置するTECは、2種類のサイトケラチン、K5とK8を発現します。これらの未熟な前駆細胞K5 ⁺ K8 ^{+ TECから、K5、} K14の典型的な発現を伴うmTECと、K8、 K18の発現を特徴とするcTECが派生します。^[2]

mTEC の成熟により、 MHCII、CD80、自己免疫調節因子Aireおよび組織制限抗原 (TRA)が高レベルで発現する。カテプシン Lおよびカテプシン Sの発現も mTEC の特徴であり、これらのプロテアーゼが T 細胞の負の選択に関与するためである。代表的な表面マーカーはUEA-1および CD80 である。成熟後、mTEC は最終分化段階まで進み、特定の成熟因子 (MHCII、Aire、CD80、TRA) が失われ、最終分化上皮のマーカーであるインボルクリンの発現が開始される。残った MHCII ^hi CD80 ^hi、Aire ^{+ mTEC サブセットは}アポトーシスによって死滅する。^{[2] [5] [6]}

cTEC の成熟も MHCII 分子の高発現によって媒介されますが、プロテアーゼ β5t、カテプシン L、および TSSP と組み合わされます。これらの因子は、T 細胞の正の選択に関与します。cTEC の表面にある特定のマーカーはLy51とCD205であり、マーカー CD205 を発現する TEC のグループでさえ、未熟な前駆細胞の 1 つである cTEC コミット前駆細胞を表します。これらの細胞は胸腺上皮前駆細胞 (TEPC) とも呼ばれ、皮質および髄質上皮胸腺細胞が出生後の胸腺で起源を共有することを示しています。cTEC コミット前駆細胞は cTEC と mTEC の両方を生成できますが、mTEC コミット前駆細胞は mTEC のみを生成できます。 mTECにコミットした前駆細胞は、cTEC子孫の構成要素ではないクローディン3とクローディン4の発現によって説明される。 ^{[2] [5] [6]}

TEC 発達の最初のステップは、転写因子( Hoxa3、Pax1 / 9、Eya1、Six1 / 4、Tbx1 ) によって制御され、そのほとんどは出生後の cTEC と未熟 TEC に存在します。胎児および出生後の胸腺における TEC 発達のすべての段階で最も重要な転写因子は Foxn1 です。Foxn1は、フォークヘッド ボックスドメインを介して特定の DNA 配列に結合してターゲット遺伝子を活性化することにより、プロセス全体を制御します。TEC の分化と機能に重要な遺伝子座を含む、400 を超える Foxn1 ターゲット遺伝子が強調表示されています。 TECの発生には、さまざまな上皮細胞系の恒常性維持に関与するタンパク質63（p63 ）、細胞増殖と分化を制御するクロモボックスホモログ4（Cbx4）、 TECの増殖を開始する線維芽細胞増殖因子 Fgf7とFgf10、TNFT、CD40、リンホトキシンβ受容体（LTβR） 、胎児および出生後の胸腺でTEC細胞を減少させる可能性があるヘッジホッグシグナル伝達経路など、他の分子や転写制御因子の活性が必要である。 ^{[1] [6] TEC前駆細胞発生のこれらの典型的な分子は、cTECとほとんど類似しており、共有されている。cTECの初期段階では、Pax 1/9、Six1/4、Hixa3の高発現も必要であるが、これらは}NFκB がなくても確立される可能性がある。対照的に、mTECの発達はRelb、NFκBシグナル、 TNFRスーパーファミリーの存在に依存しますが、Foxn1がなくても行うことができます。^{[1] [6]}

ダブルネガティブ（DN）T細胞は、CD44およびCD25の発現を持ち、 CD4およびCD8コレセプターの発現を欠く前駆細胞として増殖し、ダブルポジティブ（DP）段階に分化する。これらのCD4+およびCD8+ダブルポジティブTリンパ球は、cTEC上の自己抗原のMHCIおよびMHCII提示によって自己および非自己分子を認識するためにテストされた、完全に組み換えられたTCRをすでに発現している。MHC複合体と適切に相互作用する胸腺細胞は生き残り、遭遇するMHC分子に応じてCD4+またはCD8+シングルポジティブ（SP）Tリンパ球に転換される。これらのシングルポジティブ細胞は皮質から髄質に移動し、そこでプロセスは負の選択として継続される。^[7]

ネガティブ選択がなければ、自己反応性T細胞クローンが存在する可能性があるため、胸腺細胞は増殖によるTCR誘発に反応することができない。ネガティブ選択の間、Tリンパ球は潜在的に自己反応性の細胞をアポトーシスによって排除する能力を獲得する。したがって、TCRがmTEC上に発現する自己抗原に対して高いまたは不適切な親和性を示す場合、胸腺細胞は破壊される。mTECは、MHC分子上に提示される自己ペプチドの幅広いレパートリーを発現する。髄質は、CD4+CD25+Foxp3 nTreg細胞によって媒介される自己寛容の実現にも重要である。胸腺細胞が自己抗原に対して中程度の親和性を持つTCR特異性を持つ場合、ネガティブ選択の間、mTECによってFoxp3 Tregの発達がサポートされる。^{[1] [7]}

TEC は胸腺の構成要素として、胸腺細胞の発達と自己寛容において重要な役割を果たしているため、その機能不全は多くの自己免疫疾患、免疫不全の腫瘍を引き起こします。最も頻繁に発生するのは、TEC と胸腺細胞から形成される上皮性腫瘍、すなわち胸腺腫と胸腺癌です。TEC の成熟異常は慢性炎症性疾患を誘発し、mTEC と cTEC の数の減少は慢性炎症性腸疾患 ( IBD ) につながります。自己免疫疾患の発症は、mTEC 上の Aire 媒介 TRA 発現または CD4+CD25+Foxp3 nTreg 細胞によって形成される負の制御システムによる自己寛容の崩壊の結果です。Aire は、mTEC 上の自己反応性 T 細胞の負の選択と臓器特異的抗原の発現を媒介します。自己免疫調節因子 Aire の単一遺伝子変異の結果は、粘膜皮膚カンジダ症、副甲状腺機能低下症、副腎機能不全として現れる全身性疾患APECED (APS-1) です。mTEC 上の TRA による自己寛容の失敗によって引き起こされる自己免疫疾患は数多くあり、例えば自己免疫甲状腺炎、関節リウマチ、多発性硬化症などがあります。1 型糖尿病は自己寛容の欠如の結果であり、mTEC 上のインスリン 1 およびインスリン 2 (TRA) の発現の低下が特徴です。mTEC および cTEC の損傷は、バセドウ病、重症筋無力症、または HIV 中に観察されます。^[2]

成人の体内の異なる細胞タイプのリスト