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| エイリアス | TRIM28、KAP1、PPP1R157、RNF96、TF1B、TIF1B、28を含む3部モチーフ、TIF1beta | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：601742; MGI : 109274;ホモロジーン: 21175;ジーンカード：TRIM28; OMA :TRIM28 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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三者モチーフ含有28（TRIM28 ）は、転写中間因子1β（TIF1β）やKRAB関連タンパク質1（KAP1 ）としても知られ、ヒトではTRIM28遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、多くの転写因子に見られるKrüppel関連ボックス（KRAB）抑制ドメインと相互作用することによって転写制御を媒介する。このタンパク質は核に局在し、特定のクロマチン領域と関連すると考えられている。TRIM28は三者モチーフファミリーのメンバーである。この三者モチーフには、3つの亜鉛結合ドメイン、RINGフィンガードメイン、Bボックスタイプ1とBボックスタイプ2、およびコイルドコイル領域が含まれる。[7] TRIM28はさらに、ヘテロクロマチンタンパク質1（HP1）と相互作用するドメインと、他のタンパク質のアセチル化リジン残基 を認識できるブロモドメインも有する。
TRIM28/KAP1は、転写調節、細胞分化と増殖、DNA損傷修復、ウイルス抑制、アポトーシスなど、多くの重要な機能に関与する普遍的に発現するタンパク質です。その機能は翻訳後修飾に依存しています。SUMO化されたTRIM28は遺伝子サイレンシングのためのエピジェネティック機構を組み立てることができ、リン酸化TRIM28はDNA修復に関与します。[8]
細胞の分化と増殖
研究では、胚形成前のマウスでTRIM28/KAP1を欠失させると死に至る（初期発達に必要なタンパク質であることが示唆される）のに対し、成体マウスで欠失させると不安が増大し、学習と記憶にストレス誘発性の変化が生じることが示されています。KAP1は、胚性幹細胞の多能性の維持に関与し、成体細胞株の細胞分化を促進および阻害することが示されています。肝臓がん、胃がん、乳がん、肺がん、前立腺がんでもKAP1レベルの上昇が見られ、腫瘍細胞の増殖に重要な役割を果たす可能性があることが示されています（おそらくアポトーシスを阻害することによって）。[8]
転写制御
KAP1 はさまざまなメカニズムを通じてゲノム転写を制御できますが、その多くは不明な点が多いです。研究では、KAP1 はゲノムに直接結合して (それだけでも十分な場合があります)、または Mi2α- SETDB1 -HP1 高分子複合体を介したヘテロクロマチン形成の誘導によって転写を抑制できることが示されています。[9] [10] KAP1 は、C 末端のPHD フィンガーとブロモドメインを介して、ヒストンメチルトランスフェラーゼSETDB1およびヒストン脱アセチル化酵素を 直接リクルートして相互作用します。[8]そのため、配列特異的 DNA 結合 KRAB-ZFP 転写因子と、ヌクレオソームリモデリングを介して転写をサイレンシングするさまざまなヒストン修飾タンパク質との間の橋渡しとして機能し、ゲノム全体の特定の遺伝子座で正確なエピジェネティックな変化を起こすことができます。
DNA損傷修復反応
キナーゼATMは、損傷したDNAや壊れたDNAを発見するとKAP1をリン酸化することがわかっています。リン酸化KAP1は、他の多くのDNA損傷タンパク質とともに、DNA損傷部位に急速に移動します。この経路におけるKAP1の正確な関与は不明ですが、細胞停止を引き起こし、損傷したDNAを修復することに関与していると考えられています。[8]
アポトーシス
KAP1はMDM2（ユビキチンE3リガーゼ）と複合体を形成し、 p53に結合します。この複合体は結合したp53をプロテアソームによる分解のために標識します。p53は細胞死に必要なタンパク質の合成を促進するアポトーシスの前駆物質として知られているため、その分解はアポトーシスの阻害につながります。[8]
臨床的意義
ウイルス潜伏期の確立における役割
KAP1は、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）やその他の内因性レトロウイルスの特定の細胞型におけるウイルス潜伏状態の確立を促進する。[8] [9] KAP1はウイルスゲノムの転写コリプレッサーとして機能する。このタンパク質はウイルスクロマチンのヒストンに結合し、Mi2αとSETDB1をリクルートする。SETDB1はヒストンメチルトランスフェラーゼであり、HP1をリクルートすることでヘテロクロマチン形成を誘導し、ウイルスゲノムの転写を防ぐ。mTORはKAP1のリン酸化に関与しており、その結果、潜伏状態から溶解サイクルへの切り替えが起こる。[9]
操作と将来の治療の可能性
変異型毛細血管拡張性運動失調症（ATM）は、（mTORと同様に）KAP1をリン酸化できるキナーゼであり、その結果、ウイルスの潜伏状態から溶解サイクルへの切り替えが起こります。ATM活性化因子であるクロロキンは、HCMVゲノムの転写を増加させることが示されている。この効果は、腫瘍壊死因子の使用によって増強されます。この治療（抗レトロウイルス治療を伴う）は、感染者からウイルスを排除する可能性があると提案されています。[9]
インタラクション
TRIM28/KAP1 は以下と相互作用することが示されています:
- CBX5 [11] [12] [13] [14]
- CEBPB [15]
- グルココルチコイド受容体[15]
- SETDB1 [16]
- ZNF10 [17] [18]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- TRIM28 タンパク質、ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)
- ヌルサC153
- ファクターブックKAP1
- UCSC ゲノム ブラウザにおける TRIM28 ヒト遺伝子の位置。
- UCSC ゲノム ブラウザにおける TRIM28 ヒト遺伝子の詳細。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。