T-2マイコトキシン

T-2^[1]
名前
	IUPAC名 (2α,3α,4β,8α)-4,15-ビス(アセチルオキシ)-3-ヒドロキシ-12,13-エポキシトリコテカ-9-エン-8-イル 3-メチルブタン酸
	その他の名前 T-2 毒素; フサリオトキシン T 2; インサリオトキシン; マイコトキシン T 2
識別子
CAS番号	21259-20-1 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:9381;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
ケムスパイダー	4447526 ;
ECHA 情報カード	100.040.255
パブケム CID	5284461;
RTECS番号	YD0100000;
ユニ	翻訳: ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID6021298;
	InChI InChI=1S/C24H34O9/c1-12(2)7-18(27)32-16-9-23(10-29-14(4)25)17(8-13(16)3)33-21- 19(28)20(31-15(5)26) 22(23,6)24(21)11-30-24/h8,12,16-17,19-21,28H,7,9-11H2,1-6H3/t16-,17+,19+,20 +、21+、22+、23+、24-/m0/s1 キー: BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N ; InChI=1/C24H34O9/c1-12(2)7-18(27)32-16-9-23(10-29-14(4)25)17(8-13(16)3)33-21- 19(28)20(31-15(5)26) 22(23,6)24(21)11-30-24/h8,12,16-17,19-21,28H,7,9-11H2,1-6H3/t16-,17+,19+,20 +、21+、22+、23+、24-/m0/s1 キー: BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZBH;
	笑顔 O=C(O[C@@H]4C(=C/[C@H]3O[C@H]2[C@]1(OC1)[C@]([C@H](OC(=O)C)[C@H]2O)([C@@]3(COC(=O)C)C4)C)\C)CC(C)C;
プロパティ
化学式	Ｃ24Ｈ34Ｏ9
モル質量	466.527 グラムモル−1
水への溶解度	不溶性
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

T-2マイコトキシンはトリコテセン系マイコトキシンです。これはフザリウム属真菌の天然カビ副産物で、ヒトや他の動物に有毒です。それが引き起こす臨床症状は、消化管中毒性白血病と、皮膚、気道、胃などさまざまな臓器に関連する多くの症状です。カビの生えた全粒穀物の摂取によって摂取される可能性があります。T-2はヒトの皮膚から吸収される可能性があります。^[2]通常の農業環境や住宅環境では、皮膚接触後に重大な全身的影響は予想されませんが、局所的な皮膚影響は排除できません。したがって、T-2との皮膚接触は制限する必要があります。

歴史

消化性中毒性白血病（ATA）は、T-2マイコトキシンなどのトリコテセンによって引き起こされる病気で、 1940年代にオレンブルク地区で何千人ものソ連市民が死亡しました。死亡率はその地域の全人口の10％と報告されました。1970年代には、汚染された食品の摂取がこの大量中毒の原因であると提唱されました。第二次世界大戦のため、穀物の収穫が遅れ、ロシアでは食糧が不足していました。その結果、T-2マイコトキシンを生成するフザリウム菌に汚染された穀物が消費されました。^[3]

1981年、アメリカ合衆国国務長官アレクサンダー・ヘイグと後任のジョージ・P・シュルツは、ソ連がラオス（1975～81年）、カンボジア（1979～81年）、アフガニスタン（1979～81年）で「黄色い雨」として知られる化学兵器としてT-2マイコトキシンを使用し、数千人の死傷者を出したと非難した。 ^[4]米国の化学兵器専門家数名はラオスの「黄色い雨」のサンプルがトリコテセンであると特定したと主張しているが、他の専門家は、この曝露は汚染された食品に自然に存在するT-2マイコトキシンによるものだと考えている。^{[5]ハーバード大学の生物学者}マシュー・メセルソンは別の説を展開し、東南アジアで発見された「黄色い雨」はジャングルのミツバチの排泄物に由来すると提唱した。^{[6]この説の最初の根拠は、採取されたサンプルに高レベルの}花粉が見つかり、物質が黄色になったことである。また、この地域のジャングルバチは、簡単には見えないほど高い高度で集団で飛び回っており、航空機の噴射と間違えられるほどの糞便を撒き散らしていることも判明した。^[7]その後のさらなる検査で、油状の液体は実際にはジャングルバチの花粉を含んだ糞便であることが判明した。^[6]中国でも同様の事例が明るみに出され、このときも現象の原因はハチの排泄物であった。^[8]この決定的な分析にもかかわらず、米国は主張を撤回せず、問題は完全に解決されていないと宣言している。

T-2マイコトキシンは湾岸戦争症候群の原因とも考えられている。 1991年のペルシャ湾戦争における砂漠の嵐作戦中にイラクのミサイルがサウジアラビアの米軍基地で爆発した後、米軍はマイコトキシン症のような症状に苦しんだ。イラクは他の物質の中でもトリコテセンマイコトキシンを研究しており、そのためそれを保有し化学戦争に使用することが可能であったことが明らかになっている。しかし、これらの事件に関する重要な情報の多くは機密扱いのままであり、これらの問題は未解決のままである。^[9]

化学的性質

この化合物は、四環式セスキテルペノイドの12,13-エポキシトリコテン環系を有し、トリコテセンと関連している。^[10]これらの化合物は一般に非常に安定しており、食品の保管/製粉および調理/加工中に分解されない。高温でも分解しない。この化合物はエポキシド環を持ち、側鎖にいくつかのアセチル基とヒドロキシル基を持つ。これらの特徴が主に化合物の生物学的活性に関与し、非常に有毒である。T-2マイコトキシンは、生体内および試験管内でDNAおよびRNA合成を阻害し ^[11]、アポトーシスを誘導することができる。^[12]しかし、生体内では、化合物は急速にHT-2マイコトキシン（主要な代謝物）に代謝される。^[13]

作用機序

T-2毒素の毒性は、12,13-エポキシ環によるものです。^[14] エポキシドは一般に有毒な化合物です。これらは求核剤と反応し、さらに酵素反応を起こします。エポキシドの反応性は、DNA塩基やタンパク質などの内因性化合物や細胞成分との反応につながる可能性があります。^[15] これらの反応が、T-2マイコトキシンの注目すべき作用と効果の理由である可能性があります。この毒性化合物は、膜リン脂質の代謝に影響を及ぼし、肝臓脂質ペルオキシダーゼの増加をもたらし、DNAとRNAの合成を阻害します。さらに、60sリボソームサブユニットの不可欠な部分であるペプチジルトランスフェラーゼに結合し、タンパク質合成を阻害します。これらの効果は、T-2 毒素が免疫系、胃腸組織、胎児組織などのさまざまな組織でアポトーシス (細胞死) を誘発する理由であると考えられています。アポトーシスに関しては、T-2 マイコトキシンにさらされたヒト軟骨細胞で、プロアポトーシス因子 Bas (Bcl-2 関連 X タンパク質) のレベルが増加し、抗アポトーシス因子である Bcl-xl のレベルが減少することが確認されています。さらに、アポトーシス関連の細胞表面抗原である Fas と、細胞周期を制御するタンパク質である p53 のレベルが増加しました。

合成

T-2マイコトキシンは、フザリウム菌類によって自然に生成されます。そのうち最も重要な種は、F. sporotrichioides、F. langsethiae、F. acuminatum、F. poaeです。これらの菌類は、大麦、小麦、オート麦などの穀物に含まれています。研究目的や商業目的でのこの化合物の生産は、通常、寒天培地上でT-2マイコトキシン産生菌のいくつかの株を培養することによって行われます。これらの寒天培地上では、菌類は粉状になり、大量のT-2マイコトキシンを生成する可能性があります。化合物の分離には、高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）が一般的に使用されます。^[16]

フザリウム属では、 T-2 マイコトキシンの生合成はトリコジエンから始まることが多く、多くの種で酸化と環化の経路が共通しています。例えば、F. sporotrichioides属では、トリコジエンからイソトリコジオールへと進む重要な酸化ステップが起こります。そこから、11 番目の炭素原子が酸化されてイソトリコトリオールになります。次に 9 番目の炭素が酸化されてトリコトリオールが形成され、これが環化してイソトリコデルモールになります。その後、15 番目の炭素が酸化されてジデカロネクリンが形成され、これが 4 番目の炭素を酸化してジアセトキシシルペノールが形成されます。最後から 2 番目のステップは、8 番目の炭素が酸化されてネオソラニオールになり、これがわずかに変化して T-2 毒素が作られます。^[17]

毒性

ADME特性

吸収と露出

人間や動物は一般に食物を通じてT-2マイコトキシンにさらされます。特定の穀物には毒素が含まれている可能性があり、人間の健康を脅かし、経済的負担となります。^[18]ほとんどの生物毒素とは異なり、T-2マイコトキシンは無傷の皮膚から吸収されます。この化合物は、さまざまな分散システムからの食物、水、飛沫、エアロゾル、煙を介して送達されます。このため、これは潜在的な生物兵器となりますが、致死量に達するには大量の化合物が必要です。T-2マイコトキシンのLD ₅₀は、体重1キログラムあたり約1ミリグラムです。

EFSAは、EUにおけるT-2の平均暴露量は12～43 ng/kg bw/dayであると推定している。^[19]この範囲は、EFSAが使用するHT-2およびT-2毒素の合計に対するTDIである100 ng/kg bw/dayを下回っている。

分布

T-2マイコトキシンは、特定の臓器や部位を選ばずに、体全体に均一に分布します。げっ歯類では、血漿濃度は曝露後約30分でピークに達し、ある研究では、 T-2毒素の半減期は20分未満であることが確認されています。豚を対象とした別の研究では、静脈注射から4時間後の分布は、消化管で15〜24％、その他のさまざまな組織で4.7〜5.2％であることが確認されました。^[20]

代謝

T-2 マイコトキシンは、吸収されてさまざまな組織に分布すると、排泄されるまでにさまざまな代謝反応を経ます。生体内研究では、最も多く起こる反応はイソバレリル基のエステル加水分解と水酸化であることが示されています。深酸化とグルクロン酸抱合も起こります。Ht-2 が主な代謝物です。水酸化には、シトクロム p450 酵素複合体が関与していると考えられています。T-2 トリオールと T-2 テトラオールは、アセチルコリンエステラーゼを介して形成される可能性が最も高いです。マイコトキシンの代謝反応の一部は、腸内の微生物叢によって行われます。これらの反応で形成される代謝物は、種と pH に依存します。ただし、エステル切断は、微生物叢ではなく、哺乳類自身によって行われます。赤血球では、T-2 マイコトキシンはネオソラニオールに代謝され、白血球ではカルボキシルエステラーゼによって触媒される加水分解によって HT-2 に代謝されます。

排泄

吸収、分布、代謝の後、T-2マイコトキシンは比較的速やかに排泄され、その80～90%は48時間以内に排泄されます。^[20]排泄の主な方法は尿と糞便であると思われますが、^[21]糞便による排泄には胆汁を介した排泄が大きく寄与しています。^[14]また、排泄物には親のT-2マイコトキシンはほとんど含まれておらず、これは最初の化合物のほとんどが事前に代謝されていることを意味します。^[21]

毒性効果

T-2 は吸入すると非常に有毒です。急性中毒症状には、嘔吐、下痢、皮膚炎、痒み、発疹、水疱、出血、呼吸困難などがあります。^[要出典]長期間にわたって T-2 にさらされると、消化管中毒性白血病 (ATA) を発症します。

最初に、患者は口、喉、胃に灼熱感を経験します。数日後、患者は3～9日間続く急性胃腸炎に苦しみます。9週間以内に骨髄は徐々に変性します。また、皮膚から出血が始まり、白血球の総数が減少します。神経系に問題が発生することもあります。

最終的には、高熱、点状出血、筋肉と皮膚の壊死、壊死組織の細菌感染、リンパ節の腫れなどの症状が現れることがあります。喉頭浮腫と声門狭窄により窒息する可能性もあります。酸素不足が死因となります。そうでなければ、患者は気管支肺炎と肺出血で死亡します。^[22]

動物への影響

T-2マイコトキシンは動物に対しても有毒です。この化合物は、家畜に対して致死的および亜致死的な影響を及ぼすことで知られています。これらの動物に与えられる汚染された穀物によく見られます。^[23]毒性作用のほとんどは、人間と動物に共通しています。ゼブラフィッシュの胚を20μmol/L以上の濃度にさらした後、奇形および死亡率が増加しました。奇形には、尾の変形、心血管系の欠陥、および生後早期の行動の変化が含まれます。これは、細胞のアポトーシスを引き起こすエポキシドの量の増加の結果です。^[24]他の研究では、T-2毒素をラットに与えた後、ラットの脂質過酸化を引き起こすことが示されています。T-2毒素の影響として、いくつかの哺乳類種で活性酸素種（ROS）レベルの上昇が観察されました。しかし、毒素によって引き起こされる一般的な有害作用にもかかわらず、さまざまな鶏由来の肝細胞培養モデルで行われた研究では、細胞の酸化還元状態に変化は見られませんでした。^[25]

この化合物は雌羊や雌牛の繁殖力も低下させるようです。研究によると、T-2 の大量投与は卵胞の成熟を遅らせるため排卵を遅らせることがわかっています。これにより、その後の黄体形成が遅れ、雌動物が妊娠できなくなる可能性があります。

T-2 は雄牛の繁殖力にも影響を及ぼします。1998 年に、かびの生えた干し草が雄牛の精液の質に影響を与えることが発見されました。かびの生えた干し草を分析すると、T-2 が存在することが示されました。この化合物は精子の運動性とテストステロンレベルを低下させ、精子細胞の形態異常の頻度を増加させました。

肝臓もマイコトキシンの標的です。摂取後、化合物が最初に通過する臓器の 1 つです。ウサギ、ブタ、ラットでは、肝臓でCYP1Aタンパク質の発現が低下します。ブタではCYP3A活性も低下します。これらの酵素は、肝臓を通過する薬物の代謝を助けます。活性が低下すると、血漿中の未代謝薬物が増加する可能性があります。これは、動物の健康に危険な影響を及ぼす可能性があります。^[26]

前述の効果はすべて、T-2 を大量に摂取した場合に発生します。動物は、人間と同様に、CYP3A ファミリーの酵素でこの化合物を代謝することができます。

治療

現時点では、T-2マイコトキシン中毒に対する特異的な治療法はない。^[21]マイコトキシンに曝露すると、通常、毒素の影響を軽減するために毒性化合物の標準化された治療が行われる。これには、活性炭の使用が含まれる。活性炭は、1 mgの木炭に対してT-2マイコトキシン0.48 mgという高い結合能力を持つ。^[21]皮膚接触の場合、皮膚への影響を軽減するために石鹸と水が使用される。^[21]一種の予防法として、抗酸化物質には利点をもたらす可能性がある特性があると考えられている。^[20]

応用

T-2マイコトキシンは、現在、戦争以外では利用されていませんが、治療用途としては有望視されています。その能力により、研究では、成長促進剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗白血病薬、抗マラリア薬としてマイコトキシンを使用できる可能性があることが示されています。^[20]

参照

黄色い雨

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

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「黄色い雨」論争
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