概日リズム睡眠障害

概日リズム睡眠障害( CRSD ) は、概日リズム睡眠覚醒障害( CRSWD )とも呼ばれ、睡眠のタイミングに影響を与える睡眠障害の一種です。CRSD は、体内時計の機能不全、または体内の振動子と外部から与えられた刺激の不整合によって生じる、睡眠/覚醒の持続的なパターンを引き起こします。この不整合の結果、概日リズム睡眠障害の患者は、日中の通常とは異なる時間に眠りに落ちたり、抵抗すると日中に過度の眠気を感じたりすることがあります。これらの現象は、睡眠と覚醒の中断が繰り返される原因となることが多く、この障害の患者は、仕事、学校、その他の社会的義務のために「通常の」時間に就寝したり起床したりできなくなります。CRSDには、睡眠相後退障害、睡眠相前進障害、非 24 時間睡眠覚醒障害、不規則睡眠覚醒リズム障害の 4 つの主なタイプがあります。^[1]

人間は、ほとんどの生物と同様に、さまざまな生物学的リズムを持っています。これらの生物時計は、毎日変動するプロセス（体温、覚醒度、ホルモン分泌など）を制御し、概日リズムを生み出します。これらの生理学的特性のうち、睡眠と覚醒の傾向も、生物時計システムによって制御される毎日のリズムの1つと考えることができます。人間の睡眠サイクルは、連携して機能する一連の概日プロセスによって厳密に制御されており、夜間にまとまった睡眠の瞬間を経験でき、日中に長い覚醒時間を経験できます。たとえば、ipRGC（内因性光感受性網膜神経節細胞）は、青色部分（約480 nm）の光を吸収するメラノプシンの発現により、概日リズムの調節に関与しています。^[2]逆に、これらのプロセスとそれらの間の通信経路の混乱は睡眠パターンの問題につながる可能性があり、これらは総称して概日リズム睡眠障害と呼ばれます。

概日リズムは、およそ 24 時間の周期を持つ、同調可能な内因性の生物学的活動です。この内部の時間管理メカニズムは、人間の視交叉上核(SCN) に集中しており、睡眠と覚醒の基礎となる内部の生理学的メカニズムが、明暗サイクルなどの外部環境の合図に同期することを可能にします。^[3] SCN はまた、肝臓などの他の臓器の末梢時計に信号を送り、グルコース代謝などのプロセスを制御します。^[4]これらのリズムは一定の明暗条件下では持続しますが、さまざまなZeitgebers (明暗サイクルなどの時間提供者) が時計に文脈を与え、変化する環境に適応するために生理学的プロセスの発現を同調および制御できるようにします。光誘導性の同調を制御するのに役立つ遺伝子には、正の調節因子BMAL1とCLOCK、および負の調節因子PER1とCRYがあります。^[5]完全な概日周期は24時間の概日周期として説明することができ、概日時間ゼロ（CT 0）は生物の主観的な一日の始まりを示し、CT 12は主観的な夜の始まりを示します。^[6]

規則的な概日リズム機能を持つ人間は、規則的な睡眠スケジュールを維持し、ホルモン分泌の日々のリズムを調節し、体幹体温の変動を維持することが示されています。^[7]ツァイトゲバーがなくても、人間はこれらの生物学的活動において約24時間のリズムを維持し続けます。睡眠に関しては、正常な概日リズム機能により、人々は休息と覚醒のバランスを保つことができ、日中の活動中に仕事をして注意力を維持し、夜間に休息することができます。^[8]

概日リズムと睡眠に関する誤解の中には、不規則な睡眠を概日リズム睡眠障害と誤認するものがあります。CRSD と診断されるためには、概日振動子のタイミングと周囲の環境のずれ、または時計同調経路の障害のいずれかがなければなりません。^[9]典型的な概日時計機能を持つ人の間でも、個人のクロノタイプ、つまり好みの起床時間と就寝時間にばらつきがあります。クロノタイプは時計遺伝子のリズミカルな発現によって決まるため個人によって異なりますが、典型的な概日時計機能を持つ人は環境の合図に同調することができます。たとえば、起床時間などの生物学的活動の開始をシフトしたい場合、主観的な深夜または主観的な早朝に光にさらされると、概日周期を一日の早い時間に進めることができ、起床時間が早くなります。^[10]

国際睡眠障害分類では、概日リズム睡眠障害を睡眠不眠症の一種に分類しています。^[11]研究では成人人口の3%が概日リズム睡眠障害であると示唆されていますが、多くの人が概日リズム睡眠障害ではなく不眠症と誤診されることがよくあります。睡眠障害と診断された成人のうち、推定10%が概日リズム睡眠障害であり、睡眠障害のある青年のうち、推定16%が概日リズム睡眠障害である可能性があります。 ^[11]概日リズム睡眠障害と診断された患者は通常、仕事のスケジュールや日常の機能に支障をきたす過度の睡眠、または望ましい睡眠時間に眠れないなど、睡眠障害のパターンを示します。極端に早いまたは遅い起床時間を好むことは、概日リズム睡眠障害の診断とは関係がないことに注意してください。本人の望ましい仕事や日常の行動に影響を与える生物学的リズムの明確な障害がなければなりません。 CRSDの診断では、睡眠専門医が患者の睡眠と覚醒の習慣、体温パターン、薄暗い場所でのメラトニン発現（DLMO）の履歴を収集します。^[11]このデータを収集することで、患者の現在のスケジュールや、患者の体内時計の生理学的位相マーカーについての洞察が得られます。^[12]

CRSD 診断プロセスは、徹底した睡眠履歴評価から始まります。標準的な質問票を使用して、典型的な就寝時間、睡眠時間、睡眠潜時、および起床回数など、患者の睡眠習慣を記録します。専門家はさらに、睡眠に影響を与える可能性のある他の外的要因について質問します。三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、およびその他の抗うつ薬などの気分障害を治療する処方薬は、異常な睡眠行動に関連しています。仕事のスケジュールや運動のタイミングなどのその他の日常的な習慣も記録されます。これらは個人の睡眠と覚醒のパターンに影響を与える可能性があるためです。睡眠変数を率直に測定するために、患者は睡眠開始、起床時間、およびその他の多くの生理学的変数を記録するアクチグラフィー時計を着用します。患者は同様に、就寝時間、起床時間などを記録する 1 週間の睡眠日記で睡眠習慣を自己報告するよう求められ、アクチグラフィー データを補足します。このデータを収集することで、睡眠専門家は患者の睡眠習慣を注意深く記録および測定し、睡眠履歴に記載されているパターンを確認できます。^[11]

患者の睡眠と体内時計の性質を分類するその他の方法としては、朝型・夜型質問票（MEQ）とミュンヘンクロノタイプ質問票があり、どちらも睡眠の位相の進みや遅れを正確に報告することとかなり強い相関関係があります。^[10]ピッツバーグ睡眠品質指数（PSQI）や不眠症重症度指数（ISI）などの質問票は、睡眠障害の重症度を測定するのに役立ちます。具体的には、これらの質問票は、専門家が患者の睡眠潜時、望ましくない早朝覚醒、および睡眠の入り方や持続の問題を評価するのに役立ちます。^[11] テイサイド小児睡眠質問票は、1歳から5歳までの子供の睡眠障害に関する10項目の質問票です。^{[13] [14] [15]}

現在、国際睡眠障害分類（ICSD-3）では、概日リズム睡眠障害のカテゴリーに6つの障害が記載されています。^[16]

CRSDは、その根本的なメカニズムに基づいて2つのグループに分類できます。最初のカテゴリは、内因性振動子が変化する障害で構成され、内因性型障害と呼ばれます。2番目のカテゴリは、外部環境と内因性概日時計がずれている障害で構成され、外因性型CRSDと呼ばれます。^[17]

• 睡眠相後退症候群（DSPD）：睡眠相後退症候群と診断された人は、正常な機能を持つ人に比べて睡眠・覚醒時間が遅れています。DSPDの人は、通常の睡眠時間に寝ようとすると、通常、非常に長い睡眠潜時を経験する傾向があります。同様に、通常の時間に目覚めることも困難です。^[18]
• 睡眠相前進障害（ASPD）：睡眠相前進障害の人は、睡眠相後退障害の人とは逆の特徴を示します。これらの人は睡眠・覚醒時間が早いため、通常の人に比べて就寝・起床がずっと早い傾向があります。ASPDはDSPDよりも一般的ではなく、高齢者に最も多く見られます。^[12]
  • 家族性睡眠相前進症候群（FASPS）は常染色体優性遺伝形式に関連している。これはヒトPER2の662番目の位置のセリンをグリシンに置き換えるミスセンス変異（S662G）に関連している。 ^[19]
• 不規則睡眠覚醒リズム障害（ISWRD）は、通常の24時間の睡眠時間が特徴です。しかし、この障害を持つ人は、断片的で非常に乱れた睡眠を経験し、夜間に頻繁に目覚め、日中に昼寝をしますが、それでも十分な睡眠時間を維持しています。ISWRDの患者は、不眠症から日中の過度の眠気まで、さまざまな症状を経験することがよくあります。^[12]
• 非24時間睡眠覚醒障害（N24SWD）：視覚障害があり光が感知できない人に最も多く見られ、24時間の明暗環境サイクルに同調しない睡眠/覚醒サイクルの慢性的なパターンを特徴とする。この結果、この障害を持つ人は通常、睡眠開始と起床時間が徐々に、しかし予測可能な程度に遅れる。DSPD患者は、治療しなければこの障害を発症する可能性がある。^[12]

• 交代勤務睡眠障害（SWSD）：夜勤や不規則な勤務シフトで働くアメリカ人の約9％が交代勤務睡眠障害を経験していると考えられています。^[20]夜勤は私たちの体内時計を同調させる環境からの刺激に直接反するため、この障害は個人の体内時計が社会的に課せられた勤務スケジュールに適応できない場合に発生します。交代勤務睡眠障害は、重度の不眠症や日中の過度の眠気につながる可能性があります。^[21]
• 時差ぼけ：時差ぼけは、体内時計と外的または環境的刺激の不一致の結果として、寝つきが悪かったり、眠り続けるのが困難になることで最もよく特徴付けられます。通常、複数のタイムゾーンを急速に移動する際に発生します。^[16]

CRSD は、アルツハイマー病(AD)と診断された患者の日中の過度の眠気や夜間の不眠症と頻繁に関連付けられており、AD 患者に共通する特徴であると同時に進行性機能障害の危険因子でもあります。^{[22] [23] [24]}一方で、AD 患者はメラトニンの変化と概日リズムの著しい不規則性により睡眠覚醒サイクルが乱れると言われていますが、これはおそらく AD で典型的に観察される視床下部 SCN 領域の損傷が原因です。^{[23] [24]}一方、睡眠と覚醒状態の乱れは、AD 患者の認知能力、感情状態、生活の質の悪化に関連しています。^{[22] [23] [24]}さらに、この疾患の異常な行動症状は、患者の家族や介護者にも大きな負担をかけます。^{[22] [23]}

しかし、睡眠覚醒障害がアルツハイマー病患者の主観的体験に与える影響はまだ十分に解明されていない。^[23]そのため、主に平均寿命の延長と臨床診療における神経変性疾患の重要性を考慮して、この分野をさらに探求する研究が強く推奨されている。^[24]

概日リズム睡眠障害の治療法としては、以下のものが考えられます。

• クロノセラピーは睡眠相後退症候群の治療に最も効果的であることが示されている治療法で、睡眠・覚醒時間が通常の24時間と一致するまで、個人の就寝時間を体系的に遅らせることによって作用します。^[25]
• 光療法は、明るい光への曝露を利用して、睡眠と覚醒時間の位相の前進と遅延を誘発します。この療法では、明るい光への30〜60分の曝露が必要です（光療法は、概日時計が望ましいスケジュールに合うまで、決められた時間に白色光、青色光、または自然光（5000～10000 ルクス）を照射する。 ^{[9] [26]}治療は、最初は起床時または就寝前に行われ、成功すれば無期限に継続するか、頻度を減らして実施する。^[27] DSPDおよびASPD患者の治療に非常に効果的であることが証明されているが、N24SWD、交代勤務障害、時差ぼけに対する光療法の利点については、それほど広範囲に研究されていない。
• 睡眠薬は、睡眠相前進障害などのCRSDの治療において、明るい光への曝露療法や薬物療法と併用して臨床的にも使用されている。 ^[28]さらに、認知行動療法と併用することで、短時間作用型睡眠薬は概日睡眠障害患者の併存する不眠症の治療にも役立つ。^[29]
• メラトニンは概日リズムを持つ天然の生物学的ホルモンで、薬剤として投与すると（0.5～5.0 mg）、睡眠と外部刺激への同調を促進することが示されています。夕方に投与されたメラトニンは、睡眠時間と睡眠の質を維持しながら、睡眠と覚醒の位相を進めます。同様に、早朝に投与すると、メラトニンは位相を遅らせることができます。交代勤務睡眠障害や睡眠相後退症候群の場合に最も効果的であることが示されていますが、時差ぼけの場合に特に有効であることは証明されていません。^[26]
• 暗闇療法、例えば青色光遮断ゴーグルの使用は、メラトニンの生成を妨げないように、夕方の時間帯に青色と青緑色の波長の光が目に届かないようにするために使用されます。^[30]

• 概日睡眠障害ネットワーク
• アメリカ睡眠医学会レビュー: 概日リズム睡眠障害: パート I、基本原則、交代勤務および時差ぼけ障害。PDF、24 ページ。2007 年 11 月。2017 年 8 月 8 日にWayback Machineにアーカイブされました。
• 米国睡眠医学会レビュー: 概日リズム睡眠障害: パート II、睡眠相前進障害、睡眠相後退障害、自由継続障害、不規則睡眠覚醒リズム。PDF、18 ページ。2007 年 11 月。
• アメリカ睡眠医学会報告書：概日リズム睡眠障害の臨床評価と治療のための実践パラメータ、2007 年 11 月 1 日
• NASA 睡眠覚醒アクティグラフィーと宇宙飛行長期実験中の光曝露