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| エキソ-α-シアリダーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.2.1.18 | ||||||||
| CAS番号 | 9001-67-6 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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エキソ-α-シアリダーゼ（EC 3.2.1.18、シアリダーゼ、ノイラミニダーゼ、系統名アセチルノイラミニル加水分解酵素）は、ノイラミン酸のグリコシド結合を切断するグリコシド加水分解酵素である。
- オリゴ糖、糖タンパク質、糖脂質、コロミン酸、合成基質中の末端シアリン酸残基のα-(2→3)-、α-(2→6)-、α-(2→8)-グリコシド結合の加水分解
ノイラミニダーゼ酵素は、さまざまな生物に見られる大きなファミリーです。最もよく知られているノイラミニダーゼは、インフルエンザ感染の拡大防止のための薬物ターゲットであるウイルスノイラミニダーゼです。ウイルスノイラミニダーゼは、最初に同定されたノイラミニダーゼです。1957年にメルボルンのウォルター・アンド・イライザ・ホール研究所のアルフレッド・ゴットシャルクによって発見されました。[1]ウイルスノイラミニダーゼは、インフルエンザウイルスの表面にある抗原決定基として頻繁に使用されます。インフルエンザノイラミニダーゼのいくつかの変異体は、他のものよりもウイルスに高い毒性を与えます。他のホモログは哺乳類細胞に見られ、さまざまな機能を持っています。少なくとも4つの哺乳類シアリダーゼホモログがヒトゲノムで説明されています（NEU1、NEU2、NEU3、NEU4を参照）。シアリダーゼは微生物感染の病原因子として作用する可能性がある。[2]
反応
エキソまたはエンドポリシアリン酸を切断するノイラミニダーゼには、主に 2 つのクラスがあります。
- 末端シアリン酸残基のα-(2→3)-、α-(2→6)-、α-(2→8)-グリコシド結合のエキソ加水分解[3] [4]
- オリゴまたはポリ（シアリン酸）中の（2→8）-α-シアロシル結合のエンド加水分解[4]（EC 3.2.1.129エンド-α-シアリダーゼを参照）。
関数
シアリダーゼはノイラミニダーゼとも呼ばれ、新しく形成されたウイルス粒子と宿主細胞受容体の末端シアリン酸残基の加水分解を触媒します。 [5]シアリダーゼの活性には、ウイルス粒子が呼吸器粘液を通過する際の移動と、感染細胞からのウイルス粒子の溶出の補助が含まれます。[6] [7]
サブタイプ
Swiss-Prot は、2006 年 10 月 18 日現在、さまざまな種から 137 種類のノイラミニダーゼをリストしています。 [8]インフルエンザノイラミニダーゼには 9 つのサブタイプが知られています。その多くは、さまざまな種のアヒルやニワトリにのみ発生します。サブタイプ N1 と N2 は、ヒトの流行と確実に関連しており、N3 または N7 サブタイプの株は、いくつかの孤立した死亡例で確認されています。[要出典]
CAZyは合計85のグリコシル加水分解酵素ファミリーを定義しており、そのうちGH34（ウイルス）、GH33（細胞生物）、GH58（ウイルスと細菌）、GH83（ウイルス）ファミリーがこの酵素を含む主要なファミリーです。GH58は唯一のエンド型ファミリーです。[9]
以下はノイラミニダーゼ酵素の主なクラスのリストです: [引用が必要]
- ウイルスノイラミニダーゼ
- 細菌ノイラミニダーゼ
- 哺乳類ノイラミニダーゼ:
構造
インフルエンザノイラミニダーゼは、インフルエンザウイルスの表面にあるキノコ型の突起です。4 つの共平面でほぼ球形のサブユニットからなる頭部と、ウイルスの膜の内側に埋め込まれた疎水性領域があります。ヘマグルチニン抗原と反対方向に向いた単一のポリペプチド鎖で構成されています。ポリペプチドの構成は、6 つの保存された極性アミノ酸の単一の鎖と、それに続く親水性の可変アミノ酸です。β シートは、タンパク質構造の二次レベルとして優位です。[引用が必要]
トランスシアリダーゼの構造は、触媒βプロペラドメイン、N末端レクチン様ドメイン、および触媒ドメインに挿入された不規則なβ鎖ドメインを含む。[10]
近年、オセルタミビルおよびザナミビル耐性ヒトインフルエンザA( H1N1 )H274Yの出現により、酵母およびStaphylothermus marinus由来の触媒活性ノイラミニダーゼホモテトラマーの形成を促進する2つの別々の人工テトラマー化ドメインを介して、高純度で安定した組換えノイラミニダーゼを大量に得るための適切な発現システムの必要性が強調され、これによりFLAGタグ付きタンパク質の分泌とさらなる精製が可能になる。[11]
機構
インフルエンザウイルスシアリダーゼの酵素機構はテイラーらによって研究されており、図1に示されている。酵素触媒プロセスには4つのステップがある。最初のステップでは、シアロシドがシアリダーゼに結合すると、α-シアロシドが2 C 5チェア型構造（溶液中で最もエネルギーが低い形態）から擬似ボート型構造に変形する。2番目のステップでは、オキソカルボカチオン中間体であるシアロシルカチオンが生成される。3番目のステップでは、最初にα-アノマーとしてNeu5Acが形成され、その後、変旋光して熱力学的に安定したβ-Neu5Acとして放出される。[12]
阻害剤
ノイラミニダーゼ阻害剤はインフルエンザ感染症の治療に有効です。吸入投与されるザナミビル、経口投与されるオセルタミビル、静脈内または筋肉内注射による非経口投与されるペラミビル、そして第3相臨床試験中のラニナミビルなどがあります。[要出典]
インフルエンザウイルス粒子の表面には、2 つの主要なタンパク質があります。1 つは、比較的浅い 3 つのシアリン酸結合部位を持つレクチン ヘマグルチニン タンパク質で、もう 1 つは、ポケット内に活性部位を持つ酵素シアリダーゼです。低分子量阻害剤が複数の好ましい相互作用を行うことができる比較的深い活性部位と、シアロシドの加水分解における遷移状態類似体を設計するアプローチ可能な方法のため、シアリダーゼは、ヘマグルチニンよりも魅力的な抗インフルエンザ薬のターゲットになります。[13]いくつかのインフルエンザウイルス シアリダーゼの X 線結晶構造が利用可能になった後、構造に基づく阻害剤設計が適用され、この酵素の強力な阻害剤が発見されました。[14]
不飽和シアリン酸（N-アセチルノイラミン酸[Neu5ac]）誘導体2-デオキシ-2,3-ジデヒドロ-D - N-アセチルノイラミン酸（Neu5Ac2en）は、シアロシルカチオン遷移状態（図2）類似体であり、最も強力な阻害剤コアテンプレートであると考えられています。構造的に修飾されたNeu5Ac2en誘導体は、より効果的な阻害剤を与える可能性があります。[15]
多くの Neu5Ac2en ベースの化合物が合成され、インフルエンザウイルスシアリダーゼ阻害能が試験されている。例えば、4 置換 Neu5Ac2en 誘導体 (図 3)、4-アミノ-Neu5Ac2en (化合物 1) は、インフルエンザウイルスシアリダーゼに対する阻害能が Neu5Ac2en5 より 2 桁優れていることが示されている。また、4-グアニジノ-Neu5Ac2en (化合物 2) は、ザナミビルとして知られ、現在インフルエンザウイルスの治療薬として市販されているが、これらはフォン・イッツシュタインとその同僚によって設計されたものである。[16]一連のアミド結合 C9 修飾 Neu5Ac2en は、メゲシュとその同僚によって NEU1 阻害剤として報告されている。[17]
参照
参考文献
- ^ 「WEHIの歴史：1957年のノイラミニダーゼの発見 - インフルエンザの鍵となる分子」WEHI 。 2023年11月8日閲覧。
- ^ Rothe B、Rothe B、Roggentin P、Schauer R (1991 年 4 月)。「 Clostridium septicum由来 のシアリダーゼ遺伝子: クローニング、配列決定、大腸菌での発現、シアリダーゼとその他のタンパク質における保存配列の特定」。分子遺伝学。226 ( 1–2): 190–7。doi :10.1007/BF00273603。PMID 2034213。S2CID 21308462。
- ^ Schauer R (1982). 「シアリン酸の化学、代謝、生物学的機能」。炭水化物化学と生化学の進歩第40巻。第40巻。pp. 131–234。doi :10.1016/S0065-2318(08) 60109-2。ISBN 978-0-12-007240-8. PMID 6762816。
- ^ ab Cabezas JA (1991 年 8 月). 「シアリダーゼおよびエンドシアリダーゼの公式命名法 (IUB) のタイプ参照に関するいくつかの質問と提案」. The Biochemical Journal . 278 ( Pt 1) (Pt 1): 311–2. doi :10.1042/bj2780311. PMC 1151486. PMID 1883340 .
- ^ von Itzstein M (2007 年 12 月). 「インフルエンザとの戦い: シアリダーゼ阻害剤の発見と開発」. Nature Reviews. Drug Discovery . 6 (12): 967–74. doi : 10.1038/nrd2400 . PMID 18049471. S2CID 36867756.
- ^ Palese P、Tobita K、Ueda M、Compans RW (1974 年10月)。「ノイラミニダーゼに欠陥のある温度感受性インフルエンザウイルス変異体の特徴」。ウイルス学。61 (2):397–410。doi : 10.1016 /0042-6822(74)90276-1。PMID 4472498。
- ^ Liu C、Eichelberger MC、 Compans RW、Air GM (1995 年 2 月)。「インフルエンザ A 型ウイルスのノイラミニダーゼは、ウイルスの侵入、複製、集合、出芽には関与しない」。Journal of Virology。69 (2): 1099–106。doi : 10.1128/JVI.69.2.1099-1106.1995。PMC 188682。PMID 7815489 。
- ^ UniProt Knowledgebase (Swiss-Prot および TrEMBL) で「ノイラミニダーゼ」を検索[永久リンク切れ ]
- ^ 「CAZy検索：アクティビティ：ノイラミニダーゼ」www.cazy.org . 2019年4月28日閲覧。
- ^ Luo Y, Li SC, Chou MY, Li YT, Luo M (1998年4月). 「NeuAc alpha2-->3Gal特異性を持つ分子内トランスシアリダーゼの結晶構造」. Structure . 6 (4): 521–30. doi : 10.1016/S0969-2126(98)00053-7 . PMID 9562562.
- ^ Schmidt PM、Attwood RM、Mohr PG、Barrett SA、McKimm-Breschkin JL (2011 年 2 月)。「可溶性で安定したインフルエンザノイラミニダーゼの発現と精製のための汎用システム」。PLOS ONE。6 ( 2 ) : e16284。Bibcode : 2011PLoSO ...616284S。doi : 10.1371 / journal.pone.0016284。PMC 3034727。PMID 21326879。
- ^ Taylor NR、von Itzstein M (1994 年 3 月)。「インフルエンザウイルス のシアリダーゼへのリガンド結合と触媒機構に関する分子モデリング研究」。Journal of Medicinal Chemistry。37 ( 5): 616–24。doi : 10.1021 /jm00031a011。PMID 8126701。
- ^ Drickamer K, Taylor MP (2006).糖鎖生物学入門. オックスフォード[オックスフォードシャー]: オックスフォード大学出版局. pp. 177–178. ISBN 0-19-928278-1。
- ^ Dyason JC, Itzstein Mv (2001). 「抗インフルエンザウイルス薬の設計：シアリダーゼ阻害剤」.オーストラリア化学ジャーナル. 54 (11): 663–670. doi :10.1071/CH01173.
- ^ Fgedi P (2006).糖の有機化学. ワシントン DC: Taylor & Francis. pp. 822–823. ISBN 0-8247-5355-0。
- ^ von Itzstein M, Wu WY, Jin B (1994年6月). 「2,3-ジデヒドロ-2,4-ジデオキシ-4-グアニジニル-N-アセチルノイラミン酸の合成：強力なインフルエンザウイルスシアリダーゼ阻害剤」.炭水化物研究. 259 (2): 301–5. doi :10.1016/0008-6215(94)84065-2. PMID 8050102.
- ^ Magesh S、Moriya S、Suzuki T、Miyagi T、Ishida H、Kiso M (2008 年 1 月)。「ヒトシアリダーゼ阻害剤の設計、合成、生物学的評価。パート 1: リソソームシアリダーゼ (NEU1) の選択的阻害剤」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters。18 (2): 532–7。doi :10.1016/j.bmcl.2007.11.084。PMID 18068975 。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、ノイラミニダーゼに関連するメディアがあります。
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるノイラミニダーゼ
- オルトミクソウイルス、ロバート B. カウチ、UTMB。記事には、インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼの鮮明な線画が含まれています。
