Loading article…
家族性自律神経失調症（FD）、別名ライリー・デイ症候群は、自律神経系[ 2 ]の まれな[ 2 ]進行性[ 3 ]劣性遺伝疾患であり、自律神経系および感覚神経系の感覚ニューロン、交感神経ニューロン、および一部の副交感神経ニューロンの発達と生存に影響を与えます。
FDは、痛覚鈍麻、涙液分泌不全、発育不良、不安定な血圧（発作性高血圧および起立性低血圧）など、さまざまな症状を引き起こします。FD患者は、頻繁な嘔吐発作、肺炎、発話や運動障害、嚥下困難、熱、痛み、味覚の異常に加え、不安定な血圧や消化管運動障害もみられます。
FDは、1949年にコンラッド・ミルトン・ライリー博士とリチャード・ローレンス・デイ博士によって最初に報告された[ 4 ] 。FDは、遺伝性感覚自律神経障害（ HSAN）として知られる疾患群の一例である[ 5 ] 。すべてのHSANは、感覚ニューロンと自律神経ニューロンの発達不全によって引き起こされる広範囲の感覚機能障害と変動する自律神経機能障害を特徴とする。これらの疾患は遺伝的に互いに異なると考えられている。
家族性自律神経失調症の兆候と症状は通常乳児期に始まり、年齢とともに進行し、胃腸運動障害（不規則な胃排出、胃食道逆流、異常な食道蠕動、口腔咽頭協調運動障害を含む）[ 3 ] 、嚥下障害（乳児期の哺乳不良など）および頻繁な窒息/嘔吐、反復性嘔吐、体重増加不良[ 6 ] /成長不良[ 7 ] 、発達遅延（特に歩行）および思春期遅延（特に女児）、反復性誤嚥性肺炎（食物または嘔吐物の吸入による）[ 6 ]および二次的な慢性肺疾患の可能性[ 3 ] 、泣いているときの溢れ出る涙の欠如、角膜潰瘍、赤い皮膚斑および過度の発汗（多くの場合、食事中または興奮時）、呼吸停止発作などが含まれる場合があります。不明瞭な話し方/鼻声、舌潰瘍（偶発的な自傷による）、反射低下（深部腱反射の様々な欠如[ 8 ]）、筋緊張低下、夜尿症、不整脈、高血圧（精神的ストレスや内臓痛に対する発作性高血圧を含む[ 3 ]）、低血圧（代償性頻脈を伴う起立性高血圧[ 7 ]を含む（常に存在する）[ 3 ]）、[ 6 ]温度と痛みの知覚障害（欠如しているわけではない[ 3 ]）（偶発的な怪我の頻発につながる）、[ 2 ] [ 6 ]固有受容感覚障害、滑らかで光沢のある舌、[ 6 ]脊柱側弯症（二次的な拘束性肺疾患を伴う可能性あり[ 3 ]）、[ 7 ]異常な歩行、[ 9 ]低身長、慢性腎不全（一般的）、視覚障害、認知能力の変動、時間とともに現れる特徴的な顔貌、振動知覚の障害、舌の茸状乳頭の欠如[ 3 ]、味覚障害（特に甘味）[ 8 ]などが挙げられる。
家族性自律神経失調症は進行性の[ 3 ]年齢特有の症状を呈する。
FDは通常数歳になるまで診断されないが、罹患者の80%以上で新生児期にFDの全身症状が現れる。[ 8 ]顔面異形は疾患に直接固有のものではないが、顔面骨の異常な緊張と形成により、顔面非対称と口角の歪みが最終的に発生する。[ 8 ] [ 3 ]
FDの乳児では、骨盤位分娩の発生率が非常に高いことが報告されている。 [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]また、兄弟姉妹と比較して出生体重が低いこと[ 10 ]、早産、子宮内発育遅延[ 8 ]も報告されている。
新生児期には、筋緊張低下、呼吸不全、嚥下困難や誤嚥を伴う哺乳不良、発達遅延、低身長、脊柱側弯症、角膜疾患などが起こる可能性がある。[ 8 ]
この障害に関連する問題は、乳児期に初めて現れます。初期の症状には、筋緊張低下、摂食困難（嚥下障害および吸啜障害[ 2 ]）、発育不良、涙の欠如、頻繁な肺感染症、体温調節障害（乳児は手足が冷たい場合がある[ 2 ]）などがあります。発達のマイルストーン（歩行、言語など）は遅れる場合と遅れない場合があります。[ 7 ]
FDの乳児では、生後7か月以降、感情的な泣き声の際に溢れ出る涙がないことが認められることがある（この年齢までは、影響を受けていない乳児でも感情的な溢れ出る涙は起こらないことがある。[ 12 ]新生児では溢れ出る涙はなく、生後2～3か月以降に初めて現れ始める[ 8 ]）。[ 12 ]
影響を受けた乳児の手は、冷たくまだら模様になる場合もあれば（血管収縮による）、赤く腫れる場合もある（血管拡張による）。[ 8 ]皮膚の赤みは、感情的な興奮によって引き起こされることが多い。[ 8 ]
年長の乳児や幼児では、呼吸停止発作が起こり、チアノーゼや失神につながる可能性があります。呼吸停止行動は通常6歳までに止まります。[ 7 ]
学齢期の子供では、夜尿、嘔吐、痛みや温度感覚の障害、血圧コントロールの障害（起立性低血圧、心理的興奮時や嘔吐時の高血圧を含む）、学習障害（注意力の低下など。FD患者の約3分の1に学習障害が見られ、特別支援教育が必要となる場合がある）、脊柱側弯症、骨質の低下や骨折、腎臓や心臓の問題が見られることがある。[ 7 ]
思春期または青年期初期に発症する傾向のある問題には、複数の呼吸器感染症による肺損傷、腎機能障害、視力障害（視神経の萎縮による）などがあります。[ 7 ]成人期になると、バランス感覚や自力歩行に困難が生じることがよくあります。[ 7 ]
家族性自律神経失調症は、 9番染色体上のIKBKAP遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子はIKAPタンパク質（IκBキナーゼ複合体関連タンパク質）をコードしています。家族性自律神経失調症患者では、IKBKAP遺伝子に3つの変異が確認されています。最も一般的な家族性自律神経失調症の原因となる変異は、ドナー遺伝子のイントロン20に発生します。ドナー遺伝子のイントロン20におけるT→C変換は、シフトスプライシングを引き起こし、エクソン20を欠くIKAP転写産物を生成します。このmRNAの翻訳により、エクソン20～37によってコードされるすべてのアミノ酸を欠く短縮型タンパク質が生成されます。もう1つの比較的まれな変異は、G→C変換によって696番目のアミノ酸が1つ変異し、正常なアルギニンがプロリンに置き換わるものです。細胞内の機能的なIKAPタンパク質の量が減少すると、家族性自律神経失調症が引き起こされます。
FDの臨床診断は、一連の基準によって裏付けられています。
遺伝子検査は、被験者から採取した少量の血液サンプルに対して行われます。DNAは、既知の変異に特異的な設計されたプローブを用いて検査されます。検査の精度は99%以上です。エルサレムのハダッサ医療センターのアナト・ブルーメンフェルド博士は、原因染色体として9番染色体を特定しました。[ 13 ]
家族性自律神経失調症は常染色体劣性遺伝のパターンで遺伝します。これは、各細胞内の遺伝子の2つのコピーが変異していることを意味します。両親が遺伝子検査で保因者であることが示された場合、子供が家族性自律神経失調症を発症する確率は25%です。家族性自律神経失調症のリスクが高い妊娠の場合、着床前遺伝子診断、羊水穿刺（妊娠15～17週）、または絨毛膜絨毛採取（妊娠10～14週）による出生前診断が可能です。
FDの治療法はまだ見つかっていません。治療センターはニューヨーク大学病院[ 14 ]とイスラエルのシェバ医療センター[ 15 ]の2か所のみです。サンフランシスコ地域にも1か所計画中です[ 16 ] 。FDの原因遺伝子は特定されており、組織特異的な発現があるようですが、現時点で決定的な治療法はありません[ 17 ] 。
大きな問題となっているのは誤嚥性肺炎です。噴門形成術（逆流を防ぐため）と胃瘻チューブ（経口栄養を阻止するため）により入院頻度が減少しました。治療可能なその他の問題には、FDクリーゼ、脊柱側弯症、涙液の不足または欠乏によるさまざまな眼疾患などがあります。[ 17 ]
FDの治療は、予防、対症療法、および支持療法が中心となります。FDの症状は一律に現れるわけではありません。症状の種類や重症度は患者によって異なり、同じ患者でも年齢によって異なるため、患者一人ひとりに合わせた治療計画が必要です。嘔吐、眼の乾燥、異常な血圧をコントロールするために薬物療法が用いられます。一般的な管理戦略には、人工涙液、適切な授乳戦略（十分な栄養の維持、誤嚥の回避（乳児にはとろみをつけたミルクと形状の異なる乳首を使用））、慢性肺疾患に対する毎日の胸部理学療法（ネブライザー療法、気管支拡張剤、体位ドレナージ）、自律神経症状の薬物療法（例：静脈内または直腸内ジアゼパム、または直腸内抱水クロラール）、偶発的な怪我の予防、起立性低血圧の予防（水分補給、脚の運動、少量の食事を頻繁に摂る、高塩食、および薬物療法（例：フルドロコルチゾンを使用））、整形外科的問題の治療、不安定な血圧の代償などがあります。
保護者と患者は、日々の眼のケア方法、角膜疾患の初期兆候、および涙点焼灼術について知っておくべきです。患者と介護者に情報を提供することで、角膜瘢痕の発生率が低下し、眼瞼縫合術、結膜弁形成術、角膜移植術といったより積極的な外科的処置の必要性が減少しました。
平均死亡年齢は30代ですが、罹患者は70代まで生きることもあります。[ 3 ]罹患者の50%は30歳までに死亡します。FD患者の予後は、特定の診断カテゴリーによって異なります。中枢神経系の変性を伴う慢性進行性全身性自律神経障害の患者は、一般的に長期予後が不良です。このような患者では、肺炎、急性呼吸不全、または突然の心肺停止により死亡する可能性があります。
1980年代半ば以降、生存率と生活の質は向上しており、これは主に最も危険な症状に対する理解が深まったことによるものです。現在では、早期に治療を開始し、重度の障害を回避できれば、FD患者は自立した生活を送ることが期待できます。
家族性自律神経失調症は、ほぼ例外なくアシュケナージ系ユダヤ人に見られ、常染色体劣性遺伝の形で遺伝します。子供が罹患するには、両親が保因者である必要があります。東欧および中央ヨーロッパ（アシュケナージ系）のユダヤ人の保因者頻度は約30人に1人ですが、非ユダヤ人の保因者頻度は不明です。両親が保因者の場合、妊娠ごとに罹患した子供が生まれる確率は4分の1です。家族性自律神経失調症の保因者である可能性のある家族には、遺伝カウンセリングと遺伝子検査が推奨されます。[ 13 ]
世界中で、この病気が発見されて以来、約600件の診断が記録されており、そのうち約350人がまだ生存している。[ 18 ]
2001年1月、フォーダム大学とマサチューセッツ総合病院の研究者らは、FDの原因となる遺伝子変異を発見したと同時に報告した。この発見は、多くの診断と治療の可能性への扉を開いた。[ 19 ] [ 20 ]その後、2001年に遺伝子スクリーニングが利用可能になり、アシュケナージ系ユダヤ人が保因者であるかどうかを知ることができるようになった。[ 21 ]
幹細胞療法は、将来有望な治療法として提案されている。最終的には、胎内で治療を行うことも可能になるかもしれない。 治療法の研究は、FD患者の親が組織し運営する財団によって資金提供されている。FDと診断された人が特定のプログラムの対象者であることを認める以外に、政府からの支援は行われていない。[ 22 ]
{{cite book}}: CS1メンテナンス: 場所の発行元が見つかりません (リンク) CS1メンテナンス: その他 (リンク)