ペタシスの反応

ビニルボロン酸は、第二級アミンとパラホルムアルデヒドの付加物と反応して、第三級アリルアミンを生成する。出発物質であるビニルボロン酸の二重結合の幾何構造は、最終生成物にも保持される。 ^{[ 1 ]}

この反応はナフチフィン^{[ 1 ]の合成に用いられた。}

β,γ-不飽和N置換アミノ酸は、有機ホウ酸、ホウ酸エステル、またはホウ酸エステルとアミンおよびグリオキシル酸との縮合によって調製される。高極性プロトン性溶媒であるヘキサフルオロイソプロパノール（HFIP）は、反応時間を短縮し、収率を向上させることができる。^{[ 17 ]}

ビニルボロン酸の他に、アリールボロン酸やその他の複素環式誘導体もペタシス多成分カップリングに使用できます。可能な基質範囲には、チエニル基、ピリジル基、フリル基、ベンゾフラニル基、1-ナフチル基、および電子供与性または電子求引性置換基を有するアリール基が含まれます。^{[ 10 ]}

抗血小板薬であるラセミ体クロピドグレルは、ペタシス反応を用いて2段階で合成された。^{[ 18 ]}

ペタシス反応は、キラルアミンまたはアルデヒドを基質として用いると、高い立体選択性を示す。例えば、(S)-2-フェニルグリシノールなどの特定のキラルアミンをα-ケト酸およびビニルボロン酸と室温で混合すると、対応するアリルアミンが単一のジアステレオマーとして生成する。さらに、ジアステレオ選択的に得られた生成物を水素化することで、鏡像異性体純度を高めることができる。

アミノ酸以外にも、PBM反応は、従来とは異なるメカニズムではあるものの、カルボン酸の合成にも使用できます。アミン等価物としてN置換インドールを使用する場合、反応はN置換インドールの3位が求電子性アルデヒドに求核攻撃することから始まり、続いてボロン酸とカルボン酸の反応により「アテ錯体」1が形成されます。中間体は脱水反応を起こし、続いてボロン酸アルキル基が転位して最終的なカルボン酸生成物が得られます。幅広いアリールボロン酸が許容されますが、ビニルボロン酸の使用は報告されていません。N非置換インドールは通常の反応条件下では非常に反応が遅く、以下のメカニズムが確認されます。^{[ 16 ]}

第三級芳香族アミンは、アミン求核剤のもう一方の等価物としてペタシス反応に使用できます。そのメカニズムは、N置換インドールの場合と同様です。反応は厳しい条件下（1,4-ジオキサン中で24時間還流）で行われますが、結果として得られるカルボン酸は妥当な収率で得られます。グリオキシル酸の代わりにα-ケト酸を使用しても収率は低下しません。1,3,5-トリオキシ化ベンゼン誘導体も、第三級芳香族アミンの代わりに使用できます。^{[ 15 ]}

窒素求核剤としてアミノ酸を使用すると、さまざまなイミノジカルボン酸誘導体が得られます。通常、高いジアステレオ選択性が観察され、新しく形成された立体中心は通常、出発アミノ酸と同じ配置を共有します。この反応は、極性の高い溶媒（水、エタノールなど）でうまく機能します。保護されていない窒素末端を持つペプチドも、窒素求核剤の等価物として使用できます。ペタシスらは、この方法でACE阻害剤であるエナラプリラートを合成しました。^{[ 19 ]}

PBM反応でジアミンを使用すると、ピペラジノン、ベンゾピペラジノン、ベンゾジアゼピノンなどのさまざまな構造の複素環が効率的に合成されます。複素環を形成するために、通常は強酸性条件下でラクタム化反応が一般的に用いられます。^{[ 19 ]}

α-ヒドロキシアルデヒドを基質としてβ-アミノアルコールを合成すると、単一のジアステレオマーが生成される。この反応では、^1H NMR分光法で確認されたように、アンチ生成物のみが生成される。生成物はラセミ化せず、鏡像異性的に純粋なα-ヒドロキシアルデヒドを使用すると、鏡像異性体過剰率を達成できる。ボロン酸が最初にキラルなヒドロキシル基と反応して求核性アルケニルボロン酸エステルを生成し、続いてアルケニル基が求電子性イミニウム炭素に面選択的に分子内移動して、目的のC-C結合が不可逆的に形成されると考えられている。^{[ 3 ]}

ジアステレオ選択性は、1,3アリルひずみが最小化された、より安定な（そしてこの場合はより反応性の高い）アテ錯体のコンフォメーションの反応から生じる可能性がある。^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

やや非従来型のアルデヒド等価体であるジヒドロキシアセトンを用いたペタシス反応により、強力な免疫抑制剤であるFTY720のコア構造が得られる。^{[ 23 ]}

Petasis らは、PBM 反応におけるカルボニル成分として保護されていない炭水化物の使用を報告した。これは、既存のキラル性を持つ α- ヒドロキシルアルデヒドの等価物として使用され、アミノポリオール生成物は通常、中程度から良好な収率で、優れた選択性で得られる。さまざまな炭水化物、および窒素求核剤 (例: アミノ酸) を使用して、立体化学的に高度に濃縮された生成物を得ることができる。アミノポリオール生成物は、さらに反応してアミノ糖を調製することができる。Petasis らはこの反応を使用して、D- アラビノースから Boc 保護マンノサミンを調製した。^{[ 19 ]}

一般的に、ペタシスカップリングでキラルアミンを使用すると、ペタシス反応の立体化学的結果はアミンのキラリティと強く相関し、かさ高いキラル誘導基を使用しなくても高いから優れたジアステレオ選択性が観察されます。キラルベンジルアミン^{[ 24 ]} 、 2置換ピロリジン^{[ 25 ]} 、および5置換2-モルホリノン^{[ 26 ] [ 27 ]}は、さまざまなペタシス反応条件下で良好から優れたジアステレオマー過剰を誘導することが示されています。

キラルN-アシルイミニウムイオン「出発物質」は、一般的に環状ヘミアミナールのその場での脱水によって調製されます。また、イミニウム炭素に近接するキラルヒドロキシル基を有しています。ボロン酸はこのようなキラルヒドロキシル基と反応してキラルで電子豊富なボロン酸エステル種を形成し、続いて側方選択的かつ分子内ボロン酸エステルビニル/アリール基がイミニウム炭素に転移します。したがって、この反応は高度にジアステレオ選択的であり、シス-ボロン酸エステルアリール/ビニル基転移が主要な経路となります。ヒドロキシピロリジン^{[ 28 ]}およびヒドロキシ-γ-およびδ-ラクタム^{[ 29 ]}は、非常に高いジアステレオ選択性で、良好から優れた収率で反応することが示されています。ただし、このような手順はビニル基または電子豊富なアリールボロン酸の使用に限定されます。

(±)-6-デオキシカスタノスペルミンはビニルボロン酸エステルから7段階で合成された。デオキシカスタノスペルミンの鍵となる非環状前駆体(A)は、ビニルボロン酸エステル1とCbz保護ヒドロキシピロリジン2をPBMカップリ​​ングで縮合させ、続いてジヒドロキシル化とTBS保護を行うことで最初に形成される。Aはその後、ワンポットイミン形成と還元反応を経て分子内環化を起こし、続いてTBS脱保護を行うことで(±)-6-デオキシカスタノスペルミンを得る。^{[ 30 ]}

エナンチオ選択的ペタシス型反応は、アルケニルボロン酸とキラルチオ尿素触媒を用いて、キノリンをそれぞれのキラル1,2-ジヒドロキノリン（生成物）に変換する：^{[ 31 ]}

クロロギ酸エステルは求電子活性化剤として必要である。また、反応を立体選択的に進行させるためには、触媒上に1,2-アミノアルコール官能基が必要である。

様々な官能基を有するキラルα-アミノ酸は、トルエン中でアルケニルジエチルボロン酸エステル、第二級アミン、グリオキシル酸エステル、およびキラルビフェノール触媒をワンポットで混合することにより容易に得られる。^{[ 32 ]}

この反応は、アルケニルボロン酸エステルと第二級アミンの両方の側で幅広い官能基を許容します。基質の電子豊富さは収率とエナンチオ選択性に影響を与えず、立体的にかさ高い基質（ジアルキル置換アルケニルボロン酸エステルとα-立体中心を持つアミン）はエナンチオ選択性をわずかに損なうだけです。反応速度はケースバイケースで異なります。^{[ 32 ]}

報告された条件下では、ボロン酸基質はエナンチオ選択性を示さなかった。また、反応系には3Åモレキュラーシーブが使用されている。著者らは論文中でその使用理由を述べていないが、3Åモレキュラーシーブは水捕捉剤として働き、アルケニルジエチルボロン酸エステルがそれぞれのボロン酸に分解するのを防ぐと推測される。触媒は反応から回収して再利用することができ、収率やエナンチオ選択性を損なうことはない。^{[ 32 ]}

さらに最近では、中国科学院成都有機化学研究所のYuanらが、両方のアプローチ（キラルチオ尿素触媒とキラルビフェノール）を単一の触媒に組み合わせ、サリチルアルデヒド、環状第二級アミン、アリールまたはアルケニルボロン酸間のエナンチオ選択的ペタシス反応を実行できる触媒システムを初めて報告した。^{[ 33 ]}

ある応用例では、ペタシス反応は、多様な合成のための多機能足場への迅速なアクセスに使用されます。反応物は、 L-フェニル乳酸とアセトンから誘導されるラクトール、L-フェニルアラニンメチルエステル、およびボロン酸です。反応は室温でエタノール中で行われ、ジアステレオマー過剰率の高いアンチ-1,2-アミノアルコールという生成物が得られます。^{[ 34 ]}

著者らは、固有の機構選択性のため、この方法では syn-1,2-アミノアルコールを評価できないことに注意し、このような固有の選択性が、小分子スクリーニングに用いるための立体異性体生成物の完全なマトリックスへのアクセスを妨げると主張している。最近の報告で、Schaus らは、彼らのグループが開発したキラルジブロモビフェノール触媒を使用して、次の反応条件で syn アミノアルコールが得られることを報告した。^{[ 35 ]}

syn体とanti体のジアステレオマー比は中程度から良好（1.5:1から7.5:1）の範囲であるが、このような反応の基質範囲はかなり限られており、ジアステレオ選択性はアミン出発物質の立体中心に依存することがわかっている。^{[ 35 ]}