定量的構造活性相関

同様に、「分配係数」は、溶解度の差の尺度であり、それ自体が QSAR 予測の構成要素ですが、原子法 (「XLogP」または「ALogP」として知られる) または化学フラグメント法(「CLogP」およびその他のバリエーションとして知られる) のいずれかによって予測できます。化合物のlogPはそのフラグメントの合計によって決定できることが示されており、フラグメントベースの方法は一般的に原子ベースの方法よりも優れた予測器として受け入れられています。^{[ 18 ]}フラグメント値は、既知の logP 値の経験的データに基づいて統計的に決定されています。この方法は結果がまちまちで、一般的に ±0.1 単位を超える精度があるとは信頼されていません。^{[ 19 ]}

グループまたはフラグメントベースのQSARは、GQSARとしても知られています。^{[ 20 ]} GQSARは、生物学的応答の変動に関連して、関心のあるさまざまな分子フラグメントを研究する柔軟性を提供します。分子フラグメントは、同族分子セットのさまざまな置換部位の置換基である場合もあれば、非同族セットの場合は、事前に定義された化学規則に基づいている場合もあります。GQSARはまた、クロス用語フラグメント記述子を考慮し、これは活性の変動を決定する主要なフラグメント相互作用の特定に役立つ可能性があります。^{[ 20 ]} フラグノミクスを使用したリードの発見は、新しいパラダイムです。この文脈では、FB-QSARは、フラグメントライブラリ設計とフラグメントからリードへの識別の取り組みにおいて有望な戦略であることが証明されています。^{[ 21 ]}

ファーマコフォア類似性の概念に基づくフラグメントまたはグループベースのQSARの高度なアプローチが開発されました。^{[ 22 ]}この方法、ファーマコフォア類似性ベースのQSAR（PS-QSAR）は、トポロジーファーマコフォア記述子を使用してQSARモデルを開発します。この活性予測は、各フラグメントによってエンコードされた特定のファーマコフォア特性が活性の向上および/または有害作用にどのように寄与するかを理解するのに役立つ可能性があります。^{[ 22 ]}

3D-QSARまたは3-D QSARという略語は、既知の活性を持つ一連の小分子 (トレーニング セット) の三次元構造を必要とする力場計算の適用を指します。トレーニング セットは、実験データ (たとえば、リガンド-タンパク質結晶学に基づく) または分子重ね合わせソフトウェアによって重ね合わせ (整列) する必要があります。これは、実験定数ではなく、計算されたポテンシャル (たとえば、レナード-ジョーンズ ポテンシャル) を使用し、単一の置換基ではなく、分子全体に関係します。最初の 3D QSAR は、Cramer らによって比較分子場解析 (CoMFA) と名付けられました。これは、部分最小二乗回帰(PLS)によって相関付けられた立体場 (分子の形状) と静電場^{[ 23 ]}を調べました。

作成されたデータ空間は、通常、後続の特徴抽出によって縮小されます（次元削減も参照）。後続の学習方法は、既に述べた機械学習方法のいずれか、例えばサポートベクターマシンなどです。^{[ 24 ]}別のアプローチでは、分子をデータインスタンスのセットとしてエンコードするマルチインスタンス学習を使用します。各インスタンスは、可能な分子構造を表します。各セットには、分子の活性に対応するラベルまたは応答が割り当てられます。この活性は、セット内の少なくとも 1 つのインスタンス（つまり、分子の何らかの構造）によって決定されると想定されます。^{[ 25 ]}

2011年6月18日、比較分子場解析（CoMFA）特許において、GRIDおよび部分最小二乗法（PLS）技術の使用に関するあらゆる制限が撤廃されました。

このアプローチでは、分子のさまざまな電子的、幾何学的、または立体的特性を定量化する記述子を計算し、QSAR の開発に使用します。^{[ 26 ]}このアプローチは、記述子が個々のフラグメントの特性からではなく、システム全体として計算されるという点で、フラグメント (またはグループ寄与) アプローチとは異なります。このアプローチは、記述子が 3D 場からではなく、スカラー量 (たとえば、エネルギー、幾何学的パラメータ) から計算されるという点で、3D-QSAR アプローチとは異なります。

このアプローチの一例として、ハーフサンドイッチ化合物によるオレフィン重合用に開発されたQSARが挙げられる。^{[ 27 ] [ 28 ]}

SMILES文字列のみに基づいて活動予測が可能であることも示されています。^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

文字列ベースの方法と同様に、分子グラフは QSAR モデルへの入力として直接使用できますが、^{[ 32 ] [ 33 ]}通常は記述子ベースの QSAR モデルと比較して性能が劣ります。^{[ 34 ] [ 35 ]}

QSARは、類似性に基づくリードアクロス技術と融合され、q-RASARという新しい分野が開発されました。ジャダブプール大学のDTC研究所はこのハイブリッド手法を開発しており、詳細は同研究所のウェブページで確認できます。最近では、q-RASARフレームワークはQSARにおけるARKA記述子との統合によって改良されました。

コンピュータSARモデルは通常、比較的多数の特徴量を計算します。しかし、これらのモデルは構造的な解釈能力を持たないため、前処理段階では特徴量選択の問題（すなわち、構造活性相関を決定するためにどの構造的特徴量を解釈すべきか）に直面します。特徴量選択は、目視検査（人間による定性的な選択）、データマイニング、または分子マイニングによって行うことができます。

典型的なデータマイニングに基づく予測では、例えばサポートベクターマシン、決定木、人工ニューラルネットワークなどを用いて予測学習モデルを構築する。

分子マイニング手法は、構造化データマイニング手法の特殊なケースであり、類似度行列に基づく予測や分子サブ構造への自動断片化スキームを適用します。さらに、最大共通部分グラフ検索やグラフカーネルを使用する手法も存在します。^{[ 36 ] [ 37 ]}

一般的に、非線形機械学習から派生した QSAR モデルは「ブラックボックス」と見なされ、医薬品化学者を導くことができません。最近では、活性クリフを特定するために QSAR モデルと結合した、マッチド分子ペア分析^{[ 38 ]または予測駆動型 MMPA という比較的新しい概念があります。 [ 39 ]}

初期の歴史的なQSPR応用例（QSARの前提条件として）の一つは沸点の予測であった。^{[ 50 ]}

例えば、特定の化学化合物群、特に有機化学においては、構造と観測される性質との間に強い相関関係があることはよく知られています。簡単な例として、アルカンの炭素数と沸点の関係が挙げられます。炭素数の増加に伴って沸点が上昇するという明確な傾向があり、これは高分子アルカンの沸点を予測する手段として利用できます。

ハメット方程式、タフト方程式、pKa予測法は依然として非常に興味深い応用例である。^{[ 51 ]}

The biological activity of molecules is usually measured in assays to establish the level of inhibition of particular signal transduction or metabolic pathways. Drug discovery often involves the use of QSAR to identify chemical structures that could have good inhibitory effects on specific targets and have low toxicity (non-specific activity). Of special interest is the prediction of partition coefficient log P, which is an important measure used in identifying "druglikeness" according to Lipinski's Rule of Five.^[52]

While many quantitative structure activity relationship analyses involve the interactions of a family of molecules with an enzyme or receptor binding site, QSAR can also be used to study the interactions between the structural domains of proteins. Protein-protein interactions can be quantitatively analyzed for structural variations resulted from site-directed mutagenesis.^[53]

It is part of the machine learning method to reduce the risk for a SAR paradox, especially taking into account that only a finite amount of data is available (see also MVUE). In general, all QSAR problems can be divided into coding^[54] and learning.^[55]

(Q)SAR models have been used for risk management. QSARS are suggested by regulatory authorities; in the European Union, QSARs are suggested by the REACH regulation, where "REACH" abbreviates "Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals". Regulatory application of QSAR methods includes in silico toxicological assessment of genotoxic impurities.^[56] Commonly used QSAR assessment software such as DEREK or CASE Ultra (MultiCASE) is used to genotoxicity of impurity according to ICH M7.^[57]

特定の化学物質のトレーニングセットによって生成される凸包を持つ化学記述子空間は、トレーニングセットの適用領域と呼ばれます。適用領域外にある新規化学物質の特性の予測には外挿が用いられるため、適用領域内の予測よりも（平均的に）信頼性が低くなります。QSAR予測の信頼性の評価は、モデラーや規制当局によって統一された戦略がまだ採用されていないため、依然として研究テーマとなっています。^{[ 58 ]}

QSAR方程式を用いることで、新規分子の合成前にその生物学的活性を予測することができる。

QSARモデリングのための機械学習ツールの例としては、次のものがあります。^{[ 59 ]}