プロゲスチン誘発性男性化

母親がアンドロゲンを使用したり、構造的にテストステロンに関連する特定の弱いアンドロゲン性の 合成プロ ゲストーゲン（プロゲスチン）を高用量で服用すると、妊娠中の感受性のある時期に女性胎児の外陰部が男性化（男性化）する可能性があります。^{[1] [2]}

妊娠8週目から12週目までに露出すると、陰唇陰嚢襞と尿生殖襞の癒合と陰核肥大が起こる可能性があるが、12週目以降に露出すると陰核肥大しか起こらない。^{[1] [2] [3] [4]これにより、}性器が不明瞭になるケースもある。^[1]

胎児の外陰部の男性化は、通常、副腎 ステロイド生合成に関与する酵素の異常が原因で、先天性副腎過形成（CAH）を引き起こします。胎児の外陰部の男性化が母親のアンドロゲンステロイドの使用によって起こることは、それほど多くありません。^{[3] [4]}

母親のアンドロゲンステロイドの使用による胎児の外陰部の男性化は、CAHによるものよりも一般的に進行が遅く、CAHとは異なり進行性の男性化を引き起こしません。^[5]

罹患した女性は正常に成熟し、正常な生殖能力を有し、単純な陰核肥大の場合には性器異常はほぼ完全に退縮し、最も重篤な症例でも陰唇陰嚢癒合の外科的矯正は比較的容易である。^[5]

胎児の外陰部の男性化の発生率は薬剤と投与量によって異なります。^[1]

現在女性に使用されている性ステロイドの中で、通常用量を投与した場合に女性胎児の男性化を引き起こす可能性があるのは、エチステロン（エチニルテストステロン）の誘導体であるアンドロゲンのダナゾールのみです。^[1]

ダナゾールを200 mg/日という低用量で投与すると、胎児の外陰部の男性化が起こることがある。一方、重度の子宮内膜症の治療にダナゾールを使用する場合、通常の初期投与量は800 mg/日である。^[1]

一般的に、プレグナン誘導体（例：プロゲステロン、ジドロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸塩、メドロキシプロゲステロン酢酸塩、メゲストロール酢酸塩）は高用量でも男性化しません。一方、テストステロン誘導体（エチステロン）および19-ノルテストステロン（ノルエチステロン、ノルエチステロン酢酸塩など）は一般的に男性化しますが、男性化しない例外もあります（例：ノルエチノドレル、アリルエストレノール）。 ^[1]

現在妊娠中に使用されている唯一のプロゲスチン（例えば、体外受精プロトコルにおける黄体サポート、または少なくとも1回の自然早産の履歴を持つ妊婦の早産予防）は、プロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸、ジドロゲステロン、およびアリルエストレノールです。^[6]

男性化に必要な19-ノルテストステロンの投与量は1日10～20mgで、妊娠中の不注意な避妊薬への曝露に関連する量をはるかに上回っています。 ^[1]妊娠中のプロゲスチン曝露による性器の曖昧さは、したがって、主に歴史的な懸念事項です。^{[1] [6]}

胎児の男性化を引き起こすことが報告された最初の薬物は、1950年代半ばのアンドロゲンであるメタンドリオールとメチルテストステロンでした。 ^{[5] [7]}

1976年6月21日、FDAはエチステロン誘導体のアンドロゲンダナゾール（ダノクリン）を子宮内膜症の治療薬として承認したが、女性胎児の外陰部の男性化のリスクがあるため妊娠中の使用は禁忌であるという警告を出した。^[8]

妊娠中に誤ってダナゾールを投与された母親から生まれた女児の外陰部の胎児男性化に関する最初の症例報告は1981年に発表されました。^[9]

1975年から1990年の間に、ダノクリンの製造元であるウィンスロップ・ラボラトリーズは、世界中で129人の妊婦がダナゾールに曝露し、94人の妊娠が完了し、57人の女児が生まれたという報告を受けた。そのうち23人（40%）は陰核肥大、陰唇癒合、尿生殖洞形成のパターンで男性化しており、幼少期に性器再建手術が必要になったが、必ずというわけではない。正常な転帰をとった症例の多くは報告されていないため、実際の発生率は40%よりはるかに低いと思われる。妊娠8週目前にダナゾール療法を中止した場合、性器異常は報告されなかった。^[10]

ダナゾールの使用に対する警告は、1980年代に徐々に強化されました。1991年、FDAは、子宮内でダナゾールにさらされると女性胎児にアンドロゲン作用を引き起こし、外陰部の男性化を引き起こす可能性があるため、妊娠中のダナゾールの使用は禁忌であるというブラックボックス警告を義務付けました。ブラックボックス警告では、ダナゾール療法を開始する直前に感度の高いhCGβサブユニット 妊娠検査を行うこと、および療法中は非ホルモン避妊法を使用することを推奨しています。^{[11] [12]}

2000年時点で、胎児の外陰部の男性化に関する報告が発表されている。^[7]

• ダナゾールに関連する症例 23 件（すべて 1975 年から 1990 年までの不注意による使用による）
• メタンドリオールに関連する症例 13 件 (すべて 1950 年代と 1960 年代に使用されたもの)
• メチルテストステロンに関連する症例 11 件（すべて 1950 年代と 1960 年代に使用されたもの）

1940年代には、プロゲステロンが切迫流産を防ぎ、習慣性流産を防ぐ可能性があることを示唆する研究がいくつかありましたが、プロゲステロンの経口バイオアベイラビリティは低く、プロゲステロンの注射は痛みを伴う可能性があるため、最初はエチステロンから始めて経口活性プロゲスチンを試し、その後、利用可能になるにつれて他のプロゲスチンが試されました。1957年にはノルエチノドレル（エノビッド）とノルエチステロン（ノルルチン）、1959年にはメドロキシプロゲステロンアセテート（プロベラ）、1961年にはノルエチステロンアセテート（ノルルテート）、1962年にはジドロゲステロン（デュファストン）です。^[13]

流産を防ぐために妊娠中に高用量のエチステロンと高用量のノルエチステロン（17α-エチニル-19-ノルテストステロン）を投与された母親から生まれた女児の胎児の外陰部の男性化に関する最初の症例報告は、それぞれ1957年と1958年に発表されました。^{[14] [15]}

1960年3月のJAMA誌の記事で、ジョンズ・ホプキンス大学の小児内分泌学者 ローソン・ウィルキンスは、流産を防ぐために高用量（20～250 mg/日）のエチステロンを投与された母親から1950年から1959年の間に生まれた女児の胎児の外陰部の男性化の症例34件と、流産を防ぐために高用量（10～40 mg/日）のノルエチステロンを投与された母親から1957年から1959年の間に生まれた女児の胎児の外陰部の男性化の症例35件を報告した。^[16]

1961年、チバとパーク・デイビスは、エチステロンとノルエチステロンが女性胎児の外陰部の男性化と関連するという報告を、医師向けの広告と医師の処方情報の注意事項のセクションに追加しました。^{[17] [18]}

1962年10月のアメリカ産科婦人科学会誌に掲載された臨床試験では、流産を防ぐ目的で妊娠12週以内に高用量（10～40 mg/日）のノルエチステロン投与を開始した母親から生まれた59人の女児のうち14人（24%）で胎児の外陰部の男性化が報告され（11人の乳児は軽度の陰核肥大、1人は顕著な陰核肥大、2人の乳児は顕著な陰核肥大と陰唇陰嚢部分癒合が認められた）、妊娠12週以降に流産を防ぐ目的で高用量（10～40 mg/日）のノルエチステロン投与を開始した母親から生まれた23人の女児のうち1人の外陰部の胎児の男性化が報告された（軽度の陰核肥大を呈した乳児1人は、13週目にノルエチステロン投与を開始した母親から生まれた）^{[19] 。}

1964年、パーク・デイビスはノルルチン（ノルエチステロン）とノルルテート（ノルエチステロンアセテート）の医師向け処方情報を改訂し、不妊症、習慣性流産、切迫流産への使用適応を削除し、女性胎児の外陰部の男性化の可能性があるため、妊娠を禁忌に追加しました。^[20]

1977年、FDAはプロゲステロン（プロゲステロン、ジドロゲステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸を含む）が切迫流産の治療や習慣性流産の予防に効果的であるという十分な証拠がないと判断し、これらの適応症の承認を取り消した。^[21]

2000年時点で、胎児の外陰部の男性化に関する報告が発表されている。^[7]

• エチステロンに関連する症例 78 件（すべて 1950 年代から 1960 年代初頭に流産を防ぐために使用されたもの）
• ノルエチステロンに関連する症例 81 件 (すべて 1950 年代後半から 1960 年代前半に流産を防ぐために使用されたもの)

1977年7月22日、FDAは、性器以外の先天異常の報告があるため、妊娠4ヶ月間はプロゲストーゲン系薬剤（避妊薬を除く）を使用しないよう警告する黒枠警告をすべてのプロゲストーゲン系薬剤に表示するよう求める通知を出した。 ^{[21] [22] [23] [24] [25] [引用過剰]}

1989年1月12日、FDAはプロゲストーゲンが性器以外の出生異常を引き起こさないことを確認した後、過去に性器の出生異常（男児の尿道下裂のリスク増加および女児の外陰部の軽度男性化）の報告があったため、妊娠4か月間はプロゲストーゲン系薬剤（避妊薬を除く）の使用を控えるよう警告する黒枠警告を改訂する通知を発表した。^{[21] [22] [23] [24] [25]}

1999年11月16日、FDAは、科学的に最新のデータを検討した結果、すべてのプロゲストーゲン薬のブラックボックス警告は不当であったため、2000年11月16日発効の通知を発表し、22年後にブラックボックス警告をすべて削除した。^{[21] [22] [23] [24] [25] [過剰な引用]}