フォルダマー

化学において、フォルダマーとは、溶液中で立体構造的に整列した状態に折り畳まれる個別の鎖状分子（オリゴマー）である。これらは、タンパク質、核酸、多糖類がαヘリックスやβシートなどの明確に定義された立体構造に折り畳まれる能力を模倣した人工分子である。フォルダマーの構造は、隣接しないモノマー間の非共有結合性相互作用によって安定化される。^{[2] [3]フォルダマーは、予測可能な構造を持つ大きな分子を設計することを主な目標として研究されている。フォルダマーの研究は}、分子の自己組織化、分子認識、ホスト-ゲスト化学 などのテーマに関連している。

フォルダマーはサイズが様々であるが、非共有結合性で隣接しない相互作用の存在によって定義される。この定義では、ポリイソシアネート（一般にポリウレタンとして知られる）やポリプロリンなどの分子は、隣接する共有結合性相互作用によって確実にらせん状に折り畳まれるため除外される。^[4]フォルダマーには動的な折り畳み反応（折り畳まれていない状態→折り畳まれた状態）があり、大きなマクロ的な折り畳みは溶媒疎水性効果（疎水性崩壊）によって引き起こされ、折り畳まれたフォルダマーの最終的なエネルギー状態は非共有結合性相互作用によるものである。これらの相互作用は協力して最も安定した三次構造を形成し、完全に折り畳まれた状態と折り畳まれていない状態は、部分的に折り畳まれた状態よりも安定している。^[5]

フォルダマーの構造は、多くの場合、その一次配列から予測できます。このプロセスには、さまざまな条件下での原子レベルでの折りたたみ平衡の動的シミュレーションが含まれます。このタイプの分析は小さなタンパク質にも適用できますが、2024年現在、計算技術では、最も短い配列を除いてすべてをシミュレートすることはできません。^[6]

フォルダマーの折り畳み経路は、異なる熱力学的および運動学的条件下での実験的に決定された好ましい構造からの変動を測定することによって決定できます。構造の変化は、好ましい構造のバックボーン原子位置からの二乗平均平方根偏差を計算することによって測定されます。さまざまな条件下でのフォルダマーの構造は、計算によって決定し、実験的に検証できます。温度、溶媒粘度、圧力、pH、塩濃度の変化はすべて、フォルダマーの構造に関する貴重な情報をもたらします。折り畳みの速度論と折り畳み平衡を測定することで、これらのさまざまな条件がフォルダマー構造に与える影響を観察できます。^[6]

溶媒はしばしば折り畳みに影響を与えます。例えば、疎水性崩壊を伴う折り畳み経路は、非極性溶媒では異なる折り畳み方をします。この違いは、異なる溶媒が折り畳み経路の異なる中間体を安定化し、分子間非共有相互作用に基づく異なる最終的なフォルダマー構造を形成するという事実によるものです。^[6]

非共有結合性の分子間相互作用は、個々には小さいものの、集合的に化学反応を大きく変化させます。以下に、化学者がフォルダマーの設計に使用してきた一般的な分子間力を示します。

• 水素結合（特にペプチド結合）
• パイスタッキング
• 疎水性崩壊につながる溶媒疎水性効果
• ファンデルワールス力
• 静電気による吸引

フォルダマーは、ペプチド模倣フォルダマー、ヌクレオチド模倣フォルダマー、非生物的フォルダマーの3つの異なるカテゴリに分類されます。ペプチド模倣フォルダマーはタンパク質の構造を模倣した合成分子であり、ヌクレオチド模倣フォルダマーは核酸の相互作用に基づいています。非生物的フォルダマーは、自然界では一般的に見られない芳香族相互作用と電荷移動相互作用によって安定化されます。 ^[2] 以下に説明する3つのデザインは、ヘリカルフォルダマーを除外するムーアの^[3]厳密なフォルダマーの定義から外れています。

ペプチド模倣フォルダマーは、多くの場合らせん構造をとるため、前述のフォルダマーの定義に反することがよくあります。それらは、その設計と機能により、フォルダマー研究の主要なランドマークを表しています。^{[7] [8]} ペプチド模倣の最大のグループは、β-ペプチド、γ-ペプチド、δ-ペプチド、および可能なモノマーの組み合わせで構成されています。 ^[8]これらのペプチドのアミノ酸は、1つ (β)、2つ (γ)、または3つ (δ) のメチレン炭素が異なるだけですが、構造変化は深刻です。これらのペプチド配列は、配列制御により信頼性の高い折り畳み予測が可能になるため、非常に研究されています。さらに、隣接するペプチド結合のカルボキシル末端とアミノ末端の間に複数のメチレン炭素があるため、さまざまなR基側鎖を設計できます。 β-ペプチドの新しさの一例は、Reiserと同僚の研究結果に見ることができます。^[9] α-アミノ酸とシス-β-アミノシクロプロパンカルボン酸（シス-β-ACC）からなるヘテロリゴペプチドを用いて、最短7残基のオリゴマー中にらせん配列が形成されることを発見し、環状β-アミノ酸を含むペプチドに特有の性質である5残基の立体配座を定義した。^{[10] [11] [12] [13]}

ヌクレオチド模倣体は、一般的にはフォルダマーとはみなされません。そのほとんどは、 DNAを非特異的に標的とするために、単一のDNA塩基、ヌクレオシド、またはヌクレオチドを模倣するように設計されています。 ^{[14] [15] [16]} これらには、抗がん、抗ウイルス、抗真菌などのさまざまな医療用途があります。

非生物的フォルダマーもまた、動的フォールディングを示すように設計された有機分子である。それらは、その設計によって最適化された、いくつかの既知の重要な分子間相互作用を利用する。一例は、水素結合を介して塩化物などのアニオンと結合して組織化するオリゴピロールである（図を参照）。フォールディングはアニオンの存在下で誘発され、ポリピロール基は、それ以外の場合には構造上の制約がほとんどない。^{[17] [18]}

• m-フェニレンエチニレンオリゴマーは、溶媒疎水性力と芳香族スタッキング相互作用によってらせん構造に折り畳まれる。
• βペプチドは、追加のCHを含むアミノ酸で構成されています
  ₂アミンとカルボン酸の間にあるユニットです。酵素分解に対してより安定しており、抗菌活性があることが実証されています。
• ペプトイドはN置換ポリグリシンであり、立体的相互作用を利用してポリプロリンI型のようならせん構造に折り畳まれる。^[19]
• 疎水性および芳香族スタッキング相互作用によって水溶液中で折り畳まれるアエダマー。
• 芳香族オリゴアミドフォルダマー。これらの例は、最も大きく、構造的に最もよく特徴付けられたフォルダマーの一部です。^[20]
• アリールアミドフォルダマー^[21] 、例えばブリラシジン。

• イワン・ハック。ステファン・ヘクト (2007)。フォルダーマー: 構造、プロパティ、およびアプリケーション。ワインハイム: ワイリー-VCH。ISBN 978-3-527-31563-5。
• Goodman CM、Choi S、Shandler S、DeGrado WF (2007)。「機能の設計と進化のための多目的フレームワークとしてのフォルダマー」Nat. Chem. Biol . 3 (5): 252–62. doi :10.1038/nchembio876. PMC 3810020.  PMID 17438550  。

1. ^ Gellman, SH (1998). 「Foldamers: a manifesto」(PDF) . Acc. Chem. Res . 31 (4): 173–180. doi :10.1021/ar960298r. 2008-05-13 にオリジナル(PDF)からアーカイブ。
2. ^ Zhang DW、Zhao X、Hou JL、Li ZT (2012)。「芳香族アミドフォルダマー：構造、特性、および機能」。Chem . Rev . 112 (10): 5271–5316。doi :10.1021/cr300116k。PMID 22871167  。
3. ^ Juwarker, H.; Jeong, KS. (2010). 「アニオン制御フォルダマー」. Chem. Soc. Rev. 39 ( 10): 3664–3674. doi :10.1039/b926162c. PMID  20730154.