D-ペプチド

D-ペプチドは、D-アミノ酸の小さな配列です。リボソームはL-アミノ酸に特有であるため、D-ペプチドは生物に自然に発生することはほとんどなく、消化または分解されにくいです。D-ペプチドペプチド模倣体は、一般的に治療特性を持つ天然のL-ペプチドを模倣するように設計されたD-ペプチドです。二次構造を持つペプチドは、逆順に結合すると二次構造に不可欠な多くのバックボーン相互作用が壊れるため、逆順に結合して模倣することはできません。^{[1]これらのペプチドを模倣するアプローチは、構造化要素の}タンパク質データバンクのミラーコピーで類似の（側鎖）構造を検索し、元のタンパク質にあるループの逆バージョンでセクションを結合することです。^[2]

水のような非キラル溶媒に置かれると、D ペプチドやより大きなポリペプチドである D タンパク質は、同一配列の L ペプチドや L タンパク質と類似しているが、鏡像的な特性を持つ。L タンパク質が折り畳まれるのにシャペロンや構造補因子を必要としない場合、その D鏡像異性体タンパク質は L タンパク質に対して鏡像の立体配座を持つはずである (図 2)。D 酵素は、同じ配列の L 酵素と比較して逆キラリティーの基質に作用するはずである。同様に、L ペプチドが L タンパク質に結合する場合、その D ペプチドと D タンパク質の対応物は鏡像的な方法で結合するはずである。^[3]

D-ペプチドには、薬として魅力的な特性もあります。D-ペプチドは、胃や細胞内でタンパク質分解によって分解されにくいです。そのため、D-ペプチド薬は経口摂取でき、より長い期間効果があります。D-ペプチドは、他の多くの薬に比べて合成が容易です。場合によっては、D-ペプチドは免疫原性反応が低いことがあります。^[4]

Lペプチドには、Lアミノ酸とDアミノ酸から構成される3つの類似配列（図3）があります。同じ配列ですがDアミノ酸と鏡像異性体で構成され、鏡像構造を持つDエナンチオマーまたはインバーソペプチド、同じLアミノ酸配列ですが逆の順序で構成されるレトロペプチド、および逆の順序のDアミノ酸で構成されるレトロインバーソまたはDレトロエナンチオマーペプチドです。^{[5] [6]}

L ペプチドとその D エナンチオマーは互いに鏡像構造ですが、L レトロ ペプチドは D レトロ インバーソ ペプチドの鏡像です。一方、L ペプチドと D レトロ インバーソ ペプチドは、カルボキシル基とアミノ基が反対方向を向いているにもかかわらず、側鎖の配置が似ています。結合に二次構造に依存しない小さなペプチドの場合、L ペプチドとその D レトロ インバーソ ペプチドは、ターゲット L タンパク質と類似の結合親和性を持つ可能性があります。

ファージディスプレイは、標的タンパク質に結合するペプチドの大規模ライブラリをスクリーニングする技術です。ファージディスプレイでは、潜在的な薬物ペプチドをコードするDNA配列をバクテリオファージのタンパク質コートの遺伝子に融合し、ベクターに導入します。ペプチドに多様性を導入するには、突然変異誘発法を利用できます。次に、タンパク質コートペプチドを発現させて精製し、固定化されたタンパク質標的の表面に適用します。次に、表面を洗い流して非結合ペプチドを除去し、残りの結合ペプチドを溶出します。^[7]

鏡像ファージディスプレイは、標的の L タンパク質に結合する D ペプチドの大規模なライブラリをスクリーニングするために使用できる同様の方法です。より正確には、D ペプチドはバクテリオファージで発現できないため、鏡像ファージディスプレイは、事前に化学合成された固定化された D タンパク質に結合する L ペプチドをスクリーニングします。D ペプチドの鏡像特性により、D タンパク質に結合する L ペプチドの D エナンチオマーは、L タンパク質に結合します。

しかし、鏡像ファージディスプレイには、ファージディスプレイと比較すると 2 つの欠点があります。ターゲット D タンパク質は化学的に合成する必要があり、これは通常、費用と時間のかかるプロセスです。また、ターゲット タンパク質は、折り畳むために補因子やシャペロンを必要としません。そうしないと、化学的に合成された D タンパク質は、ターゲットの鏡像構造に折り畳まれません。