ステープルペプチド

ステープルペプチドは、典型的にはαヘリックス構造を呈する修飾ペプチド（クラスAペプチド模倣体）であり、 ^[2]合成支柱（「ステープル」）によって拘束されている。^{[3]ステープルは、2つの}アミノ酸側鎖間の共有結合によって形成され、ペプチドマクロサイクルを形成する。一般的に、ステープルとは、以前は独立していた2つの実体が共有結合したものを指す。複数のタンデムステープルを持つペプチドは、ステッチペプチドと呼ばれることもある。^{[4] [5]他の用途の中でも、ペプチドステープルは、ペプチドの}薬理学的性能を高めるために特に使用されている。^[5]

治療薬には、主に小分子とタンパク質治療薬の 2 つの種類があります。タンパク質間相互作用の小分子阻害剤の設計は、薬物設計のための小分子の出発点が一般的に不足していること、界面が一般的に平坦であること、実際の結合と人工的な結合を区別することが難しいこと、および一般的な小分子ライブラリのサイズと特性などの問題によって妨げられてきました。^[6]一方、これらの問題がないタンパク質治療薬は、細胞膜を横切る拡散能力が不十分なために細胞浸透性が低いという別の問題に悩まされています。さらに、タンパク質とペプチドは、生体内で、または細胞内に入ると、タンパク質分解を受けることがよくあります。さらに、小さなペプチド (単一のアルファヘリックスまたはα ヘリックスなど)は、エントロピー要因により溶液中でヘリックス構造を失い、結合親和性が低下する可能性があります。^[5]

αヘリックスは最も一般的なタンパク質の二次構造であり、認識モチーフとして機能することで、多くのタンパク質間相互作用（PPI）を媒介する上で重要な役割を果たしている。^[7] PPIは疾患において頻繁に誤調節されるため、臨床応用および基礎科学応用において、疾患状態のPPIを阻害するαヘリカルペプチドを作成するための長年の推進力となっている。合成支柱（ステープル）を導入すると、ペプチドを特定の立体構造に固定し、立体構造エントロピーを減らすのに役立つ。このアプローチは、標的親和性を高め、細胞浸透を高め、タンパク質分解から保護することができる。^{[5] [8]} αヘリックスを拘束するために、非共有結合および共有結合安定化技術を含むさまざまな戦略が採用されているが、ペプチドステープルと呼ばれる全炭化水素共有結合リンクは、安定性と細胞浸透性が向上することが示されており、この安定化戦略は臨床応用に特に関連している。^[9]

閉環メタセシス（RCM）を​​用いて合成されたステープルは一般的です。^[8]このオレフィンメタセシスのバリエーションとステープルペプチドへの応用は、1990年代後半にノーベル賞受賞者のロバート・H・グラブスとヘレン・ブラックウェルによって開発されました。彼らはグラブス触媒を使用してO-アリルセリン残基を共有結合で架橋しました。^[10] 2000年に、グレゴリー・ヴァーディンと同僚は、RCMの原理とアミノ酸キラル炭素のα,α-二置換および樹脂上ペプチド合成を組み合わせた、ペプチドαヘリックス安定化のための全炭化水素架橋の最初の合成を報告しました。^{[11] [12]}プリンストン大学のエドワード・テイラーと共同で、当時ヴァーディン研究室のポスドクだったローレン・ワレンスキーは、その後、BH3ペプチドをステープルすることで合成ペプチドがαヘリックス構造を維持できることを実証し、さらにこれらのペプチドが癌細胞に取り込まれ、細胞死の誘導と相関する生理学的BCL-2ファミリー標的に結合したことを実証した。^[13]ペプチドは、活性エンドソーム取り込みによって膜を通過し、細胞内に沈着することで膜拡散の問題を回避することが発見された。^[14]この最初の原理証明以来、ペプチドステープル技術は数多くのペプチドテンプレートに適用され、ステープルペプチドを使用した他の多くのPPIの研究が可能になりました。これには、p53、^[15] MCL-1 BH3、^{[16] [17]} PUMA BH3、Notch、^[18]およびβ-カテニン、^{[19] [20]}などの癌標的や、感染症から代謝に至るまでの他の治療標的が含まれます。^{[21] [22]}

2013年、ヴァーディン、ワレンスキー、テイラーが共同設立したAileron Therapeuticsは、成長ホルモン放出ホルモン作動薬ALRN-5281を用いた初のステープルペプチド臨床試験を完了した。 ^[23] 2019年現在、Aileron Therapeuticsは別の候補薬であるスラネマドリン（ALRN-6924）を開発しており、MDM2増幅癌患者の治療におけるスラネマドリンおよびファイザーのパルボシクリブの併用を評価する第2a相試験と、化学療法誘発性毒性に対する骨髄保存剤としてのスラネマドリンを評価する第1b/2相臨床試験を実施している。^[24]

• ベータペプチド
• 薬物化可能性
• 非タンパク質性アミノ酸
• ペプチド合成
• ペプチド模倣体
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