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Piwi (またはPIWI )遺伝子は、幹細胞および生殖細胞の分化に関与する調節タンパク質として同定されました。[ 4 ] Piwi は、ショウジョウバエのPエレメント誘導性W mpy testis [ a ]の略です。[ 6 ] Piwi タンパク質は高度に保存されたRNA 結合タンパク質であり、植物と動物の両方に存在します。[ 7 ] Piwi タンパク質はArgonaute / Piwi ファミリーに属し、核タンパク質として分類されています。ショウジョウバエの研究では、Piwi タンパク質には Piwi ドメインの存在によって付与されるスライサー活性がないことも示されています。[ 8 ]さらに、Piwi は、エピジェネティック修飾因子であるヘテロクロマチンタンパク質 1および piRNA 相補配列と結合します。これらは、Piwi がエピジェネティック制御において果たす役割を示しています。 Piwiタンパク質はpiRNAの生合成も制御していると考えられており、多くのPiwi様タンパク質はスライサー活性を有しており、Piwiタンパク質が前駆体piRNAを成熟piRNAに加工することを可能にする。
いくつかの Piwi およびArgonaute タンパク質(Ago)の構造が解明されている。Piwi タンパク質は 2 または 3 つのドメインを持つ RNA 結合タンパク質である。N 末端のPAZ ドメインはガイド RNA の 3' 末端に結合し、中央のMID ドメインはRNA の 5' リン酸に結合し、C 末端のPIWI ドメインはRNA を切断できるRNase Hエンドヌクレアーゼとして機能する。 [ 9 ] [ 10 ] Ago タンパク質の小さな RNA パートナーはマイクロ RNA (miRNA) である。Ago タンパク質は miRNA を利用して転写後に遺伝子をサイレンシングするか、転写および転写後サイレンシング機構の両方で低分子干渉 RNA (siRNA) を使用する。Piwi タンパク質は miRNA および siRNA (約 20 ヌクレオチド) よりも長い piRNA (28～33 ヌクレオチド) と相互作用するため、その機能は Ago タンパク質の機能とは異なると考えられる。[ 9 ]
現在、ヒトのPiwiタンパク質は4種類知られています。PIWI様タンパク質1、PIWI様タンパク質2、PIWI様タンパク質3、PIWI様タンパク質4です。ヒトのPiwiタンパク質はすべて、PAZとPiwiという2つのRNA結合ドメインを含んでいます。4種類のPIWI様タンパク質は、PAZドメイン内に広い結合部位を持ち、これによりpiwi相互作用RNAの3'末端にあるかさばる2'-OCH3に結合することができます。[ 11 ]
精上皮腫などの腫瘍形成に関与する主要なヒト相同遺伝子の1つは、 hiwi（ヒトpiwiの略）と呼ばれている。[ 12 ]
マウスの相同タンパク質はmiwi（マウスpiwiの略）と呼ばれている。[ 13 ]
PIWIタンパク質は、動物や繊毛虫類において生殖能力と生殖細胞系列の発達に重要な役割を果たしている。最近、極性顆粒成分として同定されたPIWIタンパク質は、生殖細胞の形成を非常に強く制御しているようで、PIWIタンパク質が欠損すると生殖細胞の形成が著しく減少する。同様の観察結果は、PIWIのマウス相同体であるMILI、MIWI、MIWI2でも得られた。これらの相同体は精子形成に関与することが知られている。Miwiは精母細胞形成と精子細胞伸長の様々な段階で発現し、Miwi2はセルトリ細胞で発現する。MiliまたはMiwi-2のいずれかが欠損したマウスでは精子形成幹細胞の停止が起こり、Miwi-2が欠損したマウスでは精原細胞の分解が起こった。[ 14 ] ヒトおよびマウスの生殖細胞における piwi タンパク質の効果は、翻訳制御への関与に起因するようで、Piwi と小型非コード RNA である piwi 相互作用 RNA (piRNA) はポリソームを共分画することが知られています。piwi-piRNA 経路はセントロメアでのヘテロクロマチン形成も誘導し、[ 15 ]転写に影響を与えます。piwi-piRNA 経路はゲノムを保護する役割も果たしているようです。ショウジョウバエで最初に観察された変異 piwi-piRNA 経路は、卵巣生殖細胞における dsDNA 切断の直接的な増加につながりました。トランスポゾンサイレンシングにおける piwi-piRNA 経路の役割が、生殖細胞における dsDNA 切断の減少の原因となっている可能性があります。
piwiドメイン[ 16 ]は、piwiタンパク質および多数の関連する核酸結合タンパク質、特にRNAに結合して切断するタンパク質に見られるタンパク質ドメインです。このドメインの機能は、関連タンパク質のアルゴノートファミリーで決定されている、二本鎖RNA誘導による一本鎖RNAの加水分解です。 [ 1 ]核酸結合タンパク質の中で最もよく研究されているアルゴノートは、RNA誘導サイレンシング複合体（RISC）の触媒機能を実行するRNase H様酵素です。よく知られているRNA干渉の細胞プロセスでは、RISC複合体のアルゴノートタンパク質は、リボヌクレアーゼDicerによって生成される外来二本鎖RNAから生成される低分子干渉RNA（siRNA）と、内因性非コードRNAから生成されるマイクロRNA（miRNA）の両方に結合してRNA-RISC複合体を形成します。この複合体は相補的な塩基対を形成するメッセンジャーRNAに結合して切断し、それを破壊してタンパク質への翻訳を阻害します。結晶化したpiwiドメインには、結合したRNAの5'末端に対する保存された塩基結合部位があります。アルゴノートタンパク質がsiRNA鎖に結合する場合、siRNAの最後の非対合ヌクレオチド塩基は、塩基と隣接するチロシン残基間の塩基スタッキング相互作用によっても安定化されます。[ 17 ]
最近の証拠は、piwiタンパク質が生殖細胞決定において果たす機能的役割は、miRNAと相互作用する能力によるものであることを示唆している。miRNA経路の構成要素は極細胞質に存在し、生殖細胞維持が広く研究されているショウジョウバエ胚の初期発生と形態形成において重要な役割を果たしているようである。[ 18 ]
Piwi相互作用RNA （piRNA）として知られる、平均よりも長い新規なmiRNAクラスが哺乳類細胞で定義されており、その長さは約26～31ヌクレオチドで、より一般的なmiRNAまたはsiRNAの約21ヌクレオチドと比較されます。これらのpiRNAは主に哺乳類の精巣の精子形成細胞で発現しています。[ 19 ]しかし、piRNAの発現は、無脊椎動物の卵巣体細胞や神経細胞、および他の多くの哺乳類体細胞でも見られることが研究で報告されています。piRNAは、マウス、ラット、ヒトのゲノムで同定されており、レトロトランスポゾンなどのゲノムの反復領域や、通常はヘテロクロマチンに組織化されている領域に由来する可能性があり、通常は二本鎖RNAのアンチセンス鎖のみから派生する、珍しい「クラスター化」ゲノム構造を持っています[ 20 ]。[ 21 ] piRNAは、反復配列関連小干渉RNA（rasiRNA ）に分類されている。[ 22 ]
piRNAとPiwiタンパク質の生合成はまだ十分に解明されていませんが、レトロトランスポゾンなどの自己増殖性遺伝因子の発現を抑制する内因性システムを形成し、それによってそのような配列の遺伝子産物が生殖細胞の形成を妨害するのを防ぐと考えられています。[ 21 ] [ 23 ]