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| PGM3欠乏症 | |
|---|---|
| その他の名前 | PGM3関連先天性糖鎖異常症 |
PGM3欠損症は、ホスホグルコムターゼ3の機能低下に関連する免疫系のまれな遺伝性疾患です。PGM3は、ヒトでは遺伝子PGM3によってコード化されている酵素です。この疾患は、重度のアトピー、免疫不全、自己免疫、知的障害、および髄鞘形成不全として現れます。2014年、チュニスのパスツール研究所の研究者アトファ・サッシ、フライブルク大学医療センターのサンドラ・ラザロスキ、およびインペリアル・カレッジ・ロンドンのガン・ウーは、4つの血縁家族の患者9名でPGM3変異を特定しました。[1]同じ年、米国国立衛生研究所の国立アレルギー感染症研究所のジョシュア・ミルナー[2]とヘレン・スー[3]の研究室の研究者は、2つの家族のさらに8名の患者でPGM3欠損症を報告しました。[4]
兆候と症状
臨床的には、PGM3 欠損患者は免疫学的および神経学的障害のグループを特徴とします。患者は多くの場合、重度のアトピー性皮膚炎、慢性副鼻腔炎または中耳炎、皮膚血管炎、重度の肺感染症および肺炎、血清抗体IgEレベルの非常に高い濃度など、高免疫グロブリン E症候群 (HIES) に類似した症状を呈します。皮膚感染症は顕著で、ブドウ球菌および真菌感染症の再発、重度の皮膚水疱、扁平疣贅がみられます。患者は肺感染症の再発を起こしやすく、将来的に気管支拡張症を引き起こす可能性があります。さらに、脊柱側弯症および小頭症も確認されています。[1] [4] [5]
重度の免疫不全に加え、幼少期から運動機能障害と神経障害が明らかである。口腔運動障害、構音障害、発達遅延、運動失調、ミオクローヌス、発作、軽度の感覚喪失がいずれも確認されている。これらの特徴的な神経学的特徴は、他の先天性糖鎖異常症（CDG）の特徴に似ていることから、髄鞘形成不全を示唆している。糖鎖は数多くの免疫関連タンパク質にとって極めて重要であることが知られているため、これらの患者は溶血性貧血、肝脾腫、好中球減少症などのさらなる異常を呈している可能性が高い。糖鎖異常と免疫調節異常との関連を説明する免疫学的メカニズムはまだ確立されていない。この疾患は、糖化が免疫反応に及ぼすこれまで認識されていなかった重要性を示しており、これらの変異と異常な糖化が観察された臨床的欠陥につながる正確なメカニズムを調べるためにさらなる研究が必要である[1] [4] [5]
遺伝学
PGM3欠損症は、遺伝子PGM3 (OMIM#172100)の低形質変異によって引き起こされます。PGM3は 29 kb の遺伝子で、14 のエクソンを持ち、染色体 6q14.1-q14.2 にマッピングされ、糖化経路の重要な触媒として機能する542アミノ酸のタンパク質をコードしています[6] [7]タンパク質 PGM3 は、ウリジン二リン酸 N-アセチルグルコサミン(UDP -GlcNAc) の合成の前駆段階である、GlcNAc-6-リン酸 (GlnNAc-6-P) から GlnNAc-a-リン酸 (GlcNac-1-P) への可逆的な変換に必要です。PGM3 の機能障害は、酵素活性の低下、UDP-GlcNAc の減少、 N 結合型糖化とO 結合型糖化の減少によって示されます[4]
PGM3は、活性セリンドメイン、金属結合ドメイン、糖結合ドメイン、リン酸結合ドメインの4つのタンパク質ドメインで構成されています。これらのドメインの複数でミスセンス変異と欠失変異が発見されています。特定された変異PGM3はすべて触媒特異性を保持していますが、酵素活性は弱まります。糖結合ドメインの変異はPGM3の量を減らし、触媒ドメインやリン酸結合ドメインの変異よりもPGM3の機能と糖化をより大きく損ない、より重篤な臨床表現型をもたらします。[1]
継承
PGM3 欠乏症は常染色体劣性遺伝です。常染色体とは、すべての人が両親から 1 つずつ受け継いだ 2 つの PGM3 対立遺伝子を持っていることを意味します。劣性遺伝とは、症候群を発症するためには、罹患したすべての人が異常遺伝子のコピーを 2 つ (両親から 1 つずつ) 必要とすることを意味します。
通常、罹患した子供の両親は両方とも異常遺伝子を 1 つずつ持っていますが、病気の影響を受けません。両親が PGM3 遺伝子の異常コピーを 1 つずつ持っている場合、それぞれの子供が病気の影響を受ける可能性は 25 パーセントです。
子供が受け継ぐ PGM3 遺伝子の 2 つのコピーには、同一の、つまりホモ接合性の変異がある場合があります。これは、子供の両親が互いに血縁関係にある場合によく見られる現象で、報告されている PGM3 欠損症の症例の多くが血縁関係の家族に関係している理由を説明しています。多くの患者は PGM3 の 2 つのコピーに異なる変異を持っており、その変異は複合ヘテロ接合性変異と呼ばれます。どちらの場合も、患者は機能的な PGM3 タンパク質を生成することができません。
診断
実験室での症状
患者の血清IgE、IgG、IgAレベルは著しく上昇している。さらに、白血球減少、リンパ球減少、好中球減少、好酸球増多も顕著である。CD4 / CD8比の逆転に加えて、T細胞機能の軽度の欠陥も観察されることがある[4]
処理
診断が下されると、治療は個人の臨床状態に基づいて行われ、自己免疫および免疫不全に対する標準的な管理が含まれる場合があります。治療のためにUDP-GlcNAcを増やし、代謝欠陥を回避するために、外因性の非糖尿病性糖であるGlcNAcの補給が使用される可能性があることが示唆されています。[4]米国国立衛生研究所の国立アレルギー感染症研究所の研究者は現在、この疾患の診断と治療に対する新しいアプローチを研究するための臨床プロトコルを持っています。[8]
参考文献
- ^ abcd Sassi A, Lazaroski S, Wu G, Haslam SM, Fliegauf M, Mellouli F, et al. (2014年5月). 「ホスホグルコムターゼ3（PGM3）の低形質ホモ接合変異は免疫力を低下させ、血清IgEレベルを上昇させる」。The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 133 (5): 1410–9, 1419.e1–13. doi :10.1016/j.jaci.2014.02.025. PMC 4825677 . PMID 24698316.
- ^ 「ジョシュア・ミルナー医学博士」NIH。
- ^ 「ヘレン・スー医学博士」NIH。
- ^ abcdefg Zhang Y、Yu X、Ichikawa M、Lyons JJ、Datta S、Lamborn IT、et al. (2014年5月)。「常染色体劣性ホスホグルコムターゼ3（PGM3）変異は、糖化欠陥とアトピー、免疫不全、自己免疫、神経認知障害を結び付ける」。アレルギーおよび 臨床免疫学ジャーナル。133 （5）：1400–9、1409.e1–5。doi ： 10.1016/ j.jaci.2014.02.013。PMC 4016982。PMID 24589341。
- ^ ab Hay BN、Martin JE、Karp B、Davis J、Darnell D、Solomon B、Turner M、Holland SM、Puck JM (2004 年 3 月)。「皮膚血管炎、ミオクローヌス、認知障害を伴う家族性免疫不全症」。American Journal of Medical Genetics 。パート A。125A ( 2): 145–51。doi :10.1002/ajmg.a.20595。PMID 14981714。S2CID 34548634。
- ^ 「OMIN エントリ#172100-ホスホグルコムターゼ 3; PGM3」。
- ^ 「PGM3 遺伝子」。GeneCards 。
- ^ 「研究ID#NCT02511041」。ClinicalTrials.gov。2017年6月30日。