顎骨壊死

顎骨壊死
その他の名前	下顎骨壊死
慢性静脈不全症と診断された患者の左上顎骨壊死
専門	リウマチ学

顎骨壊死（ONJ）は、顎（上顎と下顎）を侵す重篤な骨疾患（骨壊死）です。1861 年以来、さまざまな形態の ONJ が報告されており、文献ではさまざまな原因が示唆されています。

いくつかの癌治療レジメンで必要とされるビスフォスフォネート療法に関連する顎骨壊死は、2003年以降、病理学的実体（ビスフォスフォネート関連顎骨壊死）として特定され定義されています。 ^[1]骨粗鬆症の予防または治療のために患者が摂取する低用量のビスフォスフォネートによる潜在的なリスクは不明です。^[2]

治療法は検討されてきましたが、重度のONJの場合は依然として影響を受けた骨の外科的除去が必要です。^[3]特にビスフォスフォネート療法を検討する場合は、この病気を予防するために、既存の全身的問題と歯の感染の可能性のある部位の徹底的な病歴と評価が必要です。^[2]

ONJの決定的な症状は、治癒しない歯肉の病変を通じて下顎骨または上顎骨が露出することです。 ^[4]痛み、周囲の軟組織の炎症、二次感染または排液がある場合とない場合があります。病変の発生は、抜歯などの侵襲的な歯科処置後に最も多く見られますが、自然に発生することも知られています。骨が露出した病変が現れるまで、数週間または数ヶ月間症状が現れない場合があります。^[5]病変は上顎よりも下顎によく見られます。

• 痛みと神経障害^[6]
• 紅斑と化膿
• 口臭

放射線治療後の上顎骨壊死は、上顎よりも下顎に多く見られますが、これは上顎に多くの血管があるためです。^[7]

この症状は薬剤性顎骨壊死（MRONJ）の症状と非常によく似ています。患者は激しい痛みを感じ、患部が腫れ、骨が見えたり、骨折したりすることもあります。また、患者は口が乾燥し、口の中を清潔に保つのが困難になることもあります。骨壊死の患者は、細菌や真菌による感染症にもかかりやすい場合があります。^[8]

骨組織を形成する骨芽細胞は放射線によって破壊され、破骨細胞の活動が活発化する。^[要出典]

この病気は骨への血液供給がないため抗生物質が感染箇所に到達するのが難しく、抗生物質では治療できません。^[要出典]

この病気では食べたり飲んだりすることが非常に困難になるため、壊死した骨を除去する外科的治療により血行が改善され、微生物が減少します。^[要出典]

毒物などの他の要因も骨細胞に悪影響を及ぼす可能性があります。慢性または急性の感染症は、血小板の活性化と凝集を誘発して血流に影響を与え、局所的な過剰な凝固状態（凝固亢進）に寄与し、骨梗塞や虚血の原因として知られている血栓形成（血栓症）の一因となる可能性があります。外因性エストロゲンはホルモンかく乱物質とも呼ばれ、血栓形成傾向の増加（血栓形成傾向）および骨治癒障害に関連しています。 ^[9]

鉛やカドミウムなどの重金属は骨粗鬆症に関係していると言われています。カドミウムと鉛は、線溶（体が血栓を分解するメカニズム）の主な阻害剤であるプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1 （PAI-1）の合成を促進し、線溶低下の原因となることが示されています。 ^[10]持続的な血栓は、骨髄のうっ血（充血）、骨組織の血流障害および虚血を引き起こし、酸素不足（低酸素症）、骨細胞の損傷、そして最終的には細胞死（アポトーシス）につながります。重要なのは、20世紀の人間の骨のカドミウムの平均濃度が産業革命前のレベルの約10倍に増加したという事実です。^[11]

ビスフォスフォネート関連顎骨壊死の最初の3症例は、2002年に口腔外科医によってFDAに自発的に報告され、その毒性は化学療法の潜在的な晩期毒性として説明されていました。^[12] 2003年と2004年には、3人の口腔外科医がカリフォルニア、フロリダ、ニューヨークの紹介診療所で見たビスフォスフォネート関連顎骨壊死の癌患者104人に関する情報を別々にFDAに報告しました。^{[13] [14] [15]}これらの症例シリーズは査読付き論文として発表され、2つはJournal of Oral and Maxillofacial Surgeryに、1つはJournal of Clinical Oncologyに掲載されました。その後、この薬物有害反応を起こした人の症例が製造業者とFDAに多数報告されました。 2006 年 12 月までに、この ADR を発症した 3,607 人が FDA に報告され、2,227 人が静脈内ビスフォスフォネートの製造業者に報告されました。^{[引用が必要]}

国際骨髄腫財団のウェブベースの調査には、1,203人の回答者、904人の骨髄腫患者、299人の乳がん患者が含まれており、36か月後にはゾレドロン酸を投与された211人の患者のうち10％、パミドロン酸を投与された413人の患者のうち4％で顎骨壊死と診断されたと推定されています。^[16]ドイツで行われた人口ベースの研究では、300件を超える顎骨壊死の症例が確認され、その97％はがん患者（高用量の静脈内ビスフォスフォネートを投与）で発生し、780,000人の骨粗鬆症患者中3件で発生率は0.00038％でした。イベント発生までの期間は、高用量の静脈内および経口ビスフォスフォネートでは23～39か月、42～46か月でした。^{[17] Mavrokokki}らによる人口ベースの前向き研究. は、静脈内ビスフォスフォネートによる顎骨壊死の発生率を 1.15%、経口ビスフォスフォネートによる顎骨壊死の発生率を 0.04% と推定した。ほとんどの症例 (73%) は抜歯によって引き起こされた。対照的に、製造業者が後援した安全性研究では、ビスフォスフォネート関連顎骨壊死の発生率ははるかに低いことが報告された。^{[引用が必要]}

ONJ の症例の大部分は、高用量の静脈内ビスフォスフォネートを投与されている癌患者に発生していますが、骨粗鬆症またはパジェット病の治療のために経口ビスフォスフォネートを使用している患者で約 800 件の症例が報告されています。重症度で見ると、経口ビスフォスフォネートを使用している患者の ONJ の症例のほとんどはステージ 1～2 であり、経口クロルヘキシジン洗口などの保存的処置で治癒に向かう傾向があります。^{[出典が必要]}

ビスフォスフォネート薬は骨組織に長期間埋め込まれるため、数年間投薬を中止した後でもBRONJのリスクは高い。^{[18] [19]}

この治療法は、骨代謝の低下による骨密度 (BMD) の低下を防ぐことがわかっています。しかし、骨の健康には BMD 以外にも考慮すべき要素がたくさんあります。^{[引用が必要]}

健康な骨組織では、骨吸収と骨化の間に恒常性が保たれています。病気や損傷を受けた骨は破骨細胞を介したプロセスによって吸収され、骨芽細胞が新しい骨を形成してそれを置き換え、健康な骨密度を維持します。このプロセスは一般にリモデリングと呼ばれます。

しかし、骨粗鬆症は本質的には、さまざまな原因と寄与因子に関連する反応性充血における骨吸収と組み合わされた新しい骨形成の不足の結果であり、ビスフォスフォネートはこれらの因子にはまったく対処しません。

2011年には、骨代謝の低下とこれまでの理論の感染要素の両方を取り入れた提案が提出され、影響を受けたマクロファージの機能障害がONJ発症の主な要因であるとしている。^[20]

2006 年までのビスフォスフォネート関連 ONJ 症例の系統的レビューでは、下顎が上顎よりも一般的に影響を受け(2:1 の比率)、症例の 60% は歯科手術に先行していると結論付けられました。Woo、Hellstein、Kalmar によると、骨代謝の過剰抑制がこのタイプの ONJ 発症の主なメカニズムであると考えられますが、併存疾患の要因が寄与している可能性もあります (この記事の別の箇所で説明されているように)。これらの患者では、その後の歯槽骨手術の必要性を減らすために、ビスフォスフォネート療法を開始する前に、顎の感染の可能性があるすべての部位を除去することが推奨されます。骨粗鬆症の治療にアレンドロネート(フォサマックス) などの経口ビスフォスフォネートを服用している患者における骨壊死のリスクの程度は不明であり、注意深いモニタリングが必要です。^[21]デキサメタゾンおよびその他のグルココルチコイドを服用している患者はリスクが高くなります。^[22]

マトリックスメタロプロテアーゼ2は、ビスフォスフォネートの副作用である骨異常と心房細動に関連することが知られている唯一の遺伝子であるため、ビスフォスフォネート関連顎骨壊死の候補遺伝子である可能性がある。^[23]

ONJ の患者は、骨が壊死しているか、骨髄が徐々に絞扼されているか、栄養不足になっている可能性があります。慢性的に血流が悪い骨では、栄養不足の領域では繊維が生きやすくなるため繊維質の骨髄、脂ぎった死んだ脂肪質の骨髄 (湿性腐敗)、非常に乾燥して革のような骨髄 (乾燥腐敗)、または完全に空洞の骨髄空間 (骨空洞症) が形成されますが、これらも ONJ の特徴です。血流障害は、骨梗塞、つまり海綿骨組織のより小さな血管内に血栓が形成される後に発生します。

虚血状態下では、口腔海綿骨の骨髄と骨梁に多数の病理学的変化が見られることが報告されている。顕微鏡的に見ると、 「脂肪変性および/または壊死が明らかで、多くの場合、破壊された脂肪細胞からの脂肪の蓄積（油嚢胞）および骨髄線維症（網状脂肪変性）を伴う」領域が見られる。これらの変化は、「ほとんどの骨梁は一見すると生存可能で成熟しており、その他の点では正常に見えるが、より詳しく検査すると、骨細胞の局所的損失およびさまざまな微小亀裂（自然な劈開面に沿った分裂）が見られる」場合でも存在する。顕微鏡的特徴は、長骨の虚血性または無菌性骨壊死、コルチコステロイド誘発性骨壊死、およびケーソン（深海ダイバー）疾患の骨髄炎の特徴に似ている」。^[24]

大腿骨頭の海綿骨部分には、一見「生きている」ように見えるがもはやコラーゲンを合成していない、一見無傷の骨細胞を持つ骨梁が見つかることは珍しくありません。これは歯槽海綿骨の所見と一致しているようです。^[25]

骨壊死はどの骨にも起こり得ますが、最もよく起こるのは股関節、膝、顎です。歯や三叉神経の枝が侵されている場合は特に痛みが激しいことが多いですが、多くの患者は少なくとも初期段階では痛みを感じません。顔面の激しい痛みが骨壊死によって引き起こされたとされる場合、神経痛誘発性空洞化骨壊死を意味するNICOという用語が使用されることがありますが、これは議論の余地があり、完全に理解されているわけではありません。^[26]

ONJ は、たとえ軽度または軽微な形態であっても、細菌の増殖を促す骨髄環境を作り出します。歯と歯茎に軽度の感染症がある人は多く、これがおそらく骨髄血流の問題を悪化させる主なメカニズムの 1 つです。局所的な感染症や炎症があると、患部で圧力が高まり、凝血が起こります。骨壊死の主なリスク要因としてこのメ​​カニズムを持つ骨は他にありません。ONJ 病変からはさまざまな細菌が培養されています。通常、それらは歯周炎や失活歯に見られる微生物と同じです。しかし、生検組織の特殊染色によると、細菌要素が大量に見つかることはまれです。したがって、ONJ は主に感染症ではありませんが、多くの症例で二次的に非常に低レベルの細菌感染が見られ、慢性の非化膿性骨髄炎がONJ に関連することがあります。患部の骨の真菌感染は問題にならないようですが、ウイルス感染は研究されていません。天然痘ウイルス（野生ではもう存在しない） などの一部のウイルスは骨壊死を引き起こす可能性があります。

皮質骨は周囲の軟部組織によって血管が十分に分布しているため、虚血性障害の影響を受けにくい。一方、網目状の構造と骨髄組織で満たされた空間を持つ海綿骨は、骨梗塞による障害を受けやすく、低酸素症や早期細胞アポトーシスを引き起こす。^{[15] [16] [27] [28]}骨細胞の平均寿命は、海綿骨では15年、^[29]皮質骨では25年と推定されている。^{[30]一方、ヒトの破骨細胞の平均寿命は約2～6週間、}骨芽細胞の平均寿命は約3か月である。^{[31]健康な骨では、これらの細胞は骨髄間}葉系幹細胞（MSC）の分化によって絶えず入れ替わっている。^[32]しかし、非外傷性骨壊死とアルコール誘発性大腿骨頭骨壊死の両方において、間葉系幹細胞の骨細胞への分化能力の低下が実証されており、^{[33] [34]}骨芽細胞機能の変化が大腿骨頭のONに役割を果たしている。^[35]これらの結果をONJに外挿すると、骨髄間葉系幹細胞（MSC）の変化した分化能と変化した骨芽細胞活性および既存の骨細胞の早期死が組み合わさって、ONJの虚血性損傷を受けた海綿骨組織に見られる修復の失敗を説明できるだろう。

早期細胞死が起こる速さは、細胞の種類と無酸素状態の程度および期間によって異なります。骨髄中の造血細胞は無酸素状態に敏感で、血液供給が減少または除去されると最初に死滅します。無酸素状態では、造血細胞は通常12時間以内に死滅します。実験的証拠によると、骨細胞、破骨細胞、骨芽細胞からなる骨細胞は12～48時間以内に死滅し、骨髄脂肪細胞は120時間以内に死滅します。^[17]骨が死滅しても、X線写真上の不透明度や骨密度は変化しません。壊死骨は吸収されないため、比較的不透明に見えます。

虚血性障害を受けた骨の修復は、通常 2 段階で行われます。まず、死んだ骨が生きている骨髄に接すると、毛細血管と未分化の間葉系細胞が死んだ骨髄腔に成長し、マクロファージが死んだ細胞と脂肪の残骸を分解します。次に、間葉系細胞が骨芽細胞または線維芽細胞に分化します。条件が良好であれば、死んだ海綿状の骨梁の表面に新しい骨の層が形成されます。これらの層が十分に厚くなると、骨の放射線密度が低下する可能性があります。そのため、以前の骨壊死の最初の放射線学的証拠は、修復の結果生じた斑状の硬化である可能性があります。条件が不良な場合、虚血状態での修復の繰り返しの試みは組織学的に確認でき、セメント線に沿った広範な層間剥離または微小亀裂、および過剰なセメント線の形成が特徴です。^[36]持続的かつ反復的な虚血イベントによる修復機構の最終的な失敗は、機能的負荷を受けた死んだ骨に発生する骨梁骨折として現れます。その後、ひび割れや亀裂が続き、関与する領域の構造的崩壊につながります（骨空洞症）。^[17]

顎骨壊死は、重症度、病変の数、病変の大きさに基づいて分類されます。重症度が高い顎骨壊死には高いグレードが与えられ、無症状の顎骨壊死はグレード 1、重度の顎骨壊死はグレード 4 と指定されます。

治療は、原因と病気の進行の重症度に応じて調整する必要があります。口腔骨粗鬆症の場合、健康な胃腸機能による栄養素の吸収と代謝老廃物の除去、外因性エストロゲン、内因性アセトアルデヒド、重金属などの毒素の肝臓での効率的な代謝、バランスの取れた食事、健康的なライフスタイル、潜在的な凝固障害に関連する要因の評価、歯周病やその他の口腔および歯の感染症の治療に重点を置く必要があります。

ビスフォスフォネート関連ではない進行性口腔虚血性骨粗鬆症および/またはONJの場合、臨床的証拠によれば、損傷した骨髄を外科的に除去すること（通常は掻爬と骨剥皮術）により、顎が関与する患者の74％で問題（および痛み）が解消されることが示されている。^[3]通常は1回目よりも小さな手術を繰り返す必要がある場合がある。この疾患では、同じ骨または類似の骨の複数の部位に正常な骨髄がある状態で複数の病変が現れることが多いため、顎骨患者のほぼ3分の1は、顎の1つ以上の他の部位で手術を受ける必要がある。股関節では、患者の少なくとも半数が時間の経過とともに反対側の股関節に疾患を発症し、このパターンは顎にも発生する。最近、骨壊死患者の中には抗凝固療法だけで反応する人もいることがわかった。診断が早いほど、予後は良好である。外科手術を伴わない他の治療法の研究は、単独または外科手術との併用により、ONJ の予後をさらに改善し、罹患率を低下させる可能性があります。口腔骨粗鬆症や ONJ などの慢性虚血性骨疾患に関するさらなる研究が行われている間、既知の原因を最小限に抑えるか、または修正することに重点を置く必要があります。

ビスフォスフォネート関連ONJの患者では、外科的治療に対する反応は通常不良です。^[37]このタイプのONJの治療には、壊死骨の保存的デブリードマン、疼痛管理、感染管理、抗菌性洗口液の使用、およびビスフォスフォネートの中止が、積極的な外科的処置よりも好ましいです。 ^[38]ビスフォスフォネート関連骨病変の効果的な治療法はまだ確立されておらず、^[39]このタイプのONJがよりよく理解されるまでは確立される可能性は低いですが、ビスフォスフォネート療法を完全に中止してから6か月以上後にいくらかの改善がみられるという臨床報告があります。^[40]

ONJ は新しい病気ではない。1850 年頃には、鉛や初期の（安全ではない）マッチ（白リン）で使用されていた環境汚染物質、および水銀、ヒ素、ビスマスを含む一般的な薬剤に起因する「化学的骨髄炎」の形態が文献に報告されていた。^{[41] [ 42] [43] [44] [45] [46] [47]} この病気は、歯肉の健康状態が良好な人にはあまり発生しなかったようで、通常は最初に下顎を標的としていた。^[42]この病気は、局所的または全般的な深い痛みや疼痛を伴い、多くの場合、複数の顎骨部位に痛みがあった。歯は健全に見え、化膿は見られなかった。それでも、歯科医は痛みのある部位の歯を 1 本ずつ抜歯することが多く、一時的に痛みが和らぐことはあっても、通常は実質的な効果はなかった。^[43]

今日、海綿骨と骨髄におけるこの疾患プロセスは、さまざまな局所的および全身的要因によって媒介される骨梗塞によって引き起こされることを示す科学的証拠が増えています。骨梗塞および海綿骨の深部への損傷は、潜行性のプロセスです。臨床的に明らかに見えず、レントゲン写真などの通常の画像技術は、この種の損傷には効果がありません。「レントゲン撮影の重要な原則は、通常のX線検査では検出されない骨破壊の量であり、これは多くの研究者によって実証されています。骨の海綿骨部分に限定された破壊はレントゲン撮影では検出できません。なぜなら、放射線透過性は、骨皮質の内部または外部の侵食または破壊がある場合にのみ現れるからです。」^[48]実際、骨梗塞/骨壊死に特有のレントゲン写真の所見はありません。骨梗塞に似た症状を示す病態は多岐にわたり、疲労骨折、感染症、炎症、代謝および腫瘍形成過程などがある。これらの限界は、単純レントゲン撮影、放射性核種検査、CTスキャン、磁気共鳴画像（MRI）など、すべての画像診断法に当てはまる。定量的超音波（QUS）に基づく透過型歯槽骨超音波検査とパノラマ歯科放射線撮影（オルソパントモグラフィー）を組み合わせると、顎骨密度の変化を評価するのに役立つ。^{[49] [50]}医師が疾患の経過について最新の知識を持ち、十分な病歴と詳細な臨床所見を組み合わせると、さまざまな画像診断法の助けを借りて、ほとんどの患者で早期に診断を下すことができる。^[要出典]

現代の歯科医療界では、ビスフォスフォネートに関連する重篤な症例が明らかになった最近になって、ようやく大多数の歯科医が ONJ の問題に注目するようになった。現在、焦点は主にビスフォスフォネートに関連する症例に当てられており、口語では「フォスジョー」と呼ばれることもある。これは、同様の以前の職業病である。^{[51] [52]}しかし、メルクやノバルティスなどのビスフォスフォネート薬の製薬会社は、このクラスの薬を服用している患者の ONJ は、凝固障害、貧血、感染症、コルチコステロイドの使用、アルコール依存症、およびビスフォスフォネート療法がない場合に ONJ に関連することがすでに知られているその他の症状と関連している可能性があると述べている。これは、ビスフォスフォネートが ONJ の発症原因ではない可能性があり、他の既存または同時発生の全身的および/または局所的な歯科的要因が関与している可能性があるということを意味する。^{[53] [54]}

ONJ はビスフォスフォネートを服用していない多くの患者で診断されているため、ビスフォスフォネートが ONJ の唯一の要因ではないと想定するのが論理的です。骨代謝の過剰抑制が疾患プロセスの悪化に大きな役割を果たしているように見えますが、他の要因が ONJ の原因となる病態生理学的メカニズムを開始させる可能性があり、実際に開始しています。ビスフォスフォネートを服用していない ONJ の場合、疾患プロセスに関与しているのは主に骨の海綿骨部分とその骨髄内容物です。最初の段階は骨梗塞によって開始される骨髄浮腫で、骨梗塞自体は多くの原因によって調整され、虚血性骨粗鬆症の特徴である低酸素症と骨密度の段階的な低下の結果として骨髄線維症を引き起こします。さらなる骨梗塞によってさらに悪化し、無酸素症と骨粗鬆症の海綿骨内の局所的な骨壊死を引き起こす可能性があります。歯の感染、エピネフリンなどの血管収縮薬を含む局所麻酔薬の注射、外傷などの二次的な出来事は病気の進行にさらなる合併症をもたらす可能性があり、慢性の非膿形成性骨感染症骨髄炎もONJに関連する可能性がある。^{[55] [56] [57]}

しかし、ビスフォスフォネートを服用している患者では、皮質骨も影響を受けることがよくあります。このタイプの ONJ の特徴である、口腔軟部組織を通じた壊死骨組織の自発的な露出、または通常の歯科手術後の治癒しない骨露出は、破骨細胞の活動の過剰抑制によって隠されていた疾患プロセスの診断が遅れた結果である可能性があり、既存の要因によって骨損傷がさらに悪化する可能性があります。