ニンテダニブ

ニンテダニブは特発性肺線維症の治療に使用されます。^{[ 10 ]}努力肺活量の低下を遅らせることが示されており、^{[ 11 ] [ 12 ]}また、患者の生活の質も改善します。^{[ 13 ]}ニンテダニブはIPF患者の生存率を改善しません。^{[ 14 ]}線維芽細胞の増殖、分化、細胞外マトリックスの形成などのプロセスに干渉します。^{[ 15 ]}英国国立医療技術評価機構（NICE）は、FVCが予測値の50～80%のIPFの場合にニンテダニブを推奨しています。NICEは、12か月間にFVCが10%以上低下した場合、治療にもかかわらず疾患が進行していることを示し、治療の中止を推奨しています。^{[ 16 ]}

また、局所進行性、転移性、または局所再発性の腺癌組織型の非小細胞肺癌の成人患者に対する二次治療として、ドセタキセルとの併用でも使用されます。 ^{[ 17 ]} 2014年現在、他の二次治療薬との比較は行われていないため、この併用療法が他の二次治療薬とどのように比較されるかは不明です。^{[ 17 ]}

ニンテダニブは、非受容体型チロシンキナーゼ（nRTK）と受容体型チロシンキナーゼ（RTK）の両方を競合的に阻害します。ニンテダニブのNRTK標的には、Lck、Lyn、Srcが含まれます。ニンテダニブのRTK標的には、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR）αおよびβ、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）1、2、3、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）1、2、3、およびFLT3が含まれます。IPFにおけるニンテダニブの使用は、線維芽細胞の増殖、遊走、および形質転換を増加させるPDGFR、FGFR、およびVEGFRの阻害に基づいています。^{[ 16 ]}

経口投与されたニンテダニブのごく一部しか腸管で吸収されず、これは部分的には輸送タンパク質（P糖タンパク質など）が物質を腸管腔に戻してしまうためです。高い初回通過効果と相まって、100 mg錠剤の場合、経口バイオアベイラビリティは約4.7%となります 。^{[ 31 ] [ 18 ] [ 19 ]}この薬剤は、ソフトゼラチンカプセルの形で経口摂取した場合、2～4時間で血漿中濃度がピークに達します。^{[ 18 ]}

ニンテダニブは主にメチルエステルを切断するエステラーゼによって不活性化され、遊離カルボン酸型となり、その後ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼによってグルクロン酸抱合され、主に胆汁と糞便を介して排泄される。関連するチトクロムP450を介した代謝は観察されていない。^{[ 19 ]}

ウェスタンブロットにより、ニンテダニブは少なくとも32時間にわたって受容体リン酸化を持続的に阻害することが示された。^{[ 30 ]}

ニンテダニブは、吸収された物質を腸管腔に戻す輸送体P糖タンパク質の基質です。P糖タンパク質阻害剤ケトコナゾールは、ニンテダニブの血漿濃度を1.8倍に増加させることが知られています。エリスロマイシンやシクロスポリンなどの他の阻害剤も同様の効果を示すと予想されます。一方、P糖タンパク質誘導剤リファンピシンは、ニンテダニブの血漿濃度を半分に低下させます。カルバマゼピン、フェニトイン、セントジョーンズワートなどの他の誘導剤も、おそらく血漿濃度を低下させます。^{[ 19 ]}

ニンテダニブは、2014年10月15日に米国食品医薬品局（FDA）により特発性肺線維症の治療薬として承認され^{[ 33 ]} 、2014年11月に欧州医薬品庁から肯定的な意見を受け、2015年1月に欧州連合で承認されました^{[ 34 ] [ 35 ]}。また、カナダ、日本、スイス、その他の国でも承認されています^{[ 36 ] 。}

2 つの複製ランダム化臨床試験で、特発性肺線維症の治療におけるニンテダニブの有効性と安全性が評価されました。^{[ 37 ]}この研究の主要評価項目は、努力肺活量によって測定された肺機能への影響でした。合計 1066 人の患者が 150  mg のニンテダニブまたはプラセボのいずれかで治療され、52 週間後に評価されました。観察期間の終了時に、ニンテダニブは努力肺活量の低下を抑制しました。^{[ 37 ]}この研究では、下痢が最も一般的な有害事象であり、プラセボ群と比較してニンテダニブ群でより多く見られました。^{[ 37 ]}

ニンテダニブは、2011年6月から2021年10月15日まで、特発性肺線維症の治療薬として米国FDAから希少疾病用医薬品指定を受けた。^{[ 38 ]}

ニンテダニブは2014年に欧州連合で非小細胞肺癌の併用療法として承認され^{[ 19 ] [ 39 ]}、世界の他の地域でもこの適応症で承認されている^{[ 36 ] 。}

ニンテダニブは、2016年7月から2019年9月6日まで、全身性硬化症（関連する間質性肺疾患を含む）の治療薬として、米国FDAから希少疾病用医薬品指定を受けた。^{[ 40 ]}

この薬剤は、全身性硬化症関連間質性肺疾患（SSc-ILD）患者の肺機能低下の速度を遅らせる目的で、2019年9月6日に米国で承認される前にFDAから優先審査指定を受けていました。 ^{[ 41 ] [ 42 ]}これは、この希少な肺疾患に対するFDA承認の最初の治療薬です。^{[ 41 ]} SSc-ILDの治療におけるニンテダニブの有効性は、この疾患を持つ20～79歳の576人を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験で研究されました。^{[ 41 ]}被験者は52週間治療を受け、一部の被験者は最大100週間治療を受けました。^{[ 41 ]}有効性の主要なテストは、肺機能の指標である強制肺活量（FVC）を測定しました。FVCは、可能な限り深く息を吸い込んだ後に肺から強制的に吐き出すことができる空気の量として定義されます。^{[ 41 ]}ニンテダニブを服用した患者は、プラセボを服用した患者に比べて肺機能の低下が少なかった。^{[ 41 ]}ニンテダニブ治療群で観察された全体的な安全性プロファイルは、この治療法の既知の安全性プロファイルと一致していた。^{[ 41 ]}ニンテダニブで治療された被験者で最も頻繁に報告された重篤な有害事象は肺炎であった（ニンテダニブ2.8% vs. プラセボ0.3%）。^{[ 41 ]}永久的な用量減量につながる有害反応は、ニンテダニブで治療された被験者の34%で報告されたのに対し、プラセボで治療された被験者では4%であった。^{[ 41 ]}下痢は、ニンテダニブで治療された被験者で永久的な用量減量につながった最も頻繁な有害反応であった。^{[ 41 ]}

The safety and effectiveness of nintedanib to treat chronic fibrosing interstitial lung diseases with a progressive phenotype in adults was evaluated in a randomized, double-blind, placebo-controlled study of 663 adults.^[7] The mean age of subjects was 66 years and more subjects were male (54%) than female.^[7] The primary test for effectiveness was the forced vital capacity, which is a measure of lung function.^[7] It is defined as the amount of air that can be forcibly exhaled from the lungs after taking the deepest breath possible.^[7] In the 52-week period, subjects received either 150 milligrams of nintedanib twice a day or a placebo.^[7] After 52 weeks, people who received nintedanib had less lung function decline compared to those on the placebo.^[7]

The US Food and Drug Administration (FDA) granted nintedanib priority review designation and breakthrough therapy designation.^[7] The FDA granted the approval of Ofev to Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.^[7]

In February 2024, the Committee for Medicinal Products for Human Use of the European Medicines Agency adopted a positive opinion, recommending the granting of a marketing authorization for the medicinal product Nintedanib Accord for the treatment of adults with idiopathic pulmonary fibrosis, other chronic fibrosing interstitial lung diseases (ILDs) with a progressive phenotype, and systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (SSc-ILD).^[43] The applicant for this medicinal product is Accord Healthcare S.L.U.^[43] Nintedanib Accord is a generic of Ofev, which has been authorized in the EU since January 2015.^[43]

Boehringer is using the brand name Ofev for marketing nintedanib for idiopathic pulmonary fibrosis and Vargatef for marketing the medication for lung cancer.^[44]

2024年に、早期HER2陰性乳がんを対象とした第2相ランダム化比較試験の長期追跡調査により、線維化によって引き起こされる細胞外マトリックスの硬さによる癌細胞の機械的コンディショニングが、ニンテダニブの予測バイオマーカーであることが実証されました。^{[ 45 ]}この研究では、2021年の研究で乳がんの生存率と関連付けられていた、機械的コンディショニングの新しいバイオマーカーであるMeCoスコアが使用されました。^{[ 46 ]}ベースラインでMeCoスコアが高い腫瘍を持つ患者は、手術前に術前ニンテダニブと化学療法（化学療法単独と比較して）を受けたところ、再発リスクが62%減少しました。追跡期間の中央値は9.7年でした。^{[ 45 ]}

2026年、スペイン国立がん研究センター（CNIO）は、 HER2陰性乳がんにおけるMeCoスコアの評価を継続するために、カルロス3世健康研究所から助成金を受け取った。 ^{[ 47 ]}

ニンテダニブは、がんを対象とした複数の第I相から第III相臨床試験で評価されている。ニンテダニブのような血管新生阻害剤は、肺がん、卵巣がん、転移性腸がん、肝臓がん、脳腫瘍など、様々な固形腫瘍に有効である可能性がある。

現在進行中の第II相試験では、膀胱がん、転移性腸がん、肝臓がん、および脳腫瘍である多形性膠芽腫の患者に対するニンテダニブの効果を調査している。^{[ 48 ]}

2015年に完了した第III相試験では、卵巣がん患者の第一選択治療として、ニンテダニブとカルボプラチンおよびパクリタキセルの併用療法が検討された。^{[ 49 ]}