オベソゲン

オベソゲンは、脂質代謝の正常な発達とバランスを乱し、場合によっては肥満につながる可能性があると仮定されている特定の 化学物質です。^{[2] [3] [4]オベソゲンは、脂質の}恒常性と脂肪の蓄積を不適切に変化させ、代謝の設定値を変え、エネルギーバランスを乱し、食欲と満腹感の調節を変更して脂肪の蓄積と肥満を促進する化学物質として機能的に定義されます。^[5]

肥満誘発物質が体内の脂肪組織の生物学に干渉するメカニズムは多種多様であると提案されている。これらのメカニズムには、代謝センサーの働きの変化、性ステロイドの合成、作用、分解の調節異常、食欲と満腹感の調節を含むエネルギーバランスの中枢統合の変化、代謝設定点の再プログラミングなどがある。^{[6] [7]}これらの提案された経路には核受容体機能の不適切な調節が含まれるため、これらの化合物は体内のホルモンを模倣して内分泌系によって維持される正常な恒常性を変化させる内分泌かく乱化学物質として分類される可能性がある。 ^[8]

肥満誘発物質は、ジエチルスチルベストロール、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、チアゾリジンジオンなどの医薬品の形での肥満誘発化学物質の意図的な投与の結果として、またトリブチルスズ、ビスフェノールA、ジエチルヘキシルフタレート、パーフルオロオクタン酸などの環境中の肥満誘発物質への意図しない曝露の結果として、体内で検出されています。^{[6] [7]}

オベソゲンという用語は、2006年にカリフォルニア大学アーバイン校のフェリックス・グリュンとブルース・ブルンバーグによって造られた。^[3]

肥満を引き起こす薬物や化学物質が体内の脂肪組織の生物学的機能を破壊する方法は数多くある。その主な作用機序は次の3つである。

• 代謝センサーの作用の変化。肥満誘発物質が代謝リガンドを模倣し、ホルモン受容体を阻害またはアップレギュレーションする。
• 性ステロイド合成の調節異常により、性ホルモンの比率が変化し、脂質バランスのコントロールに変化が生じる。
• 脳内の食欲と満腹感の調節や代謝設定値の再プログラム化を含むエネルギーバランスの中枢統合における変化。 ^{[6] [7]}

肥満誘発性薬物および化学物質は、細胞内脂質恒常性および脂肪細胞の増殖と分化を制御する遺伝子ネットワークに存在する転写調節因子を標的とすることが示されています。標的とされる調節因子の主なグループは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPARα、δ、γ) として知られる核ホルモン受容体のグループです。これらのホルモン受容体は、親油性ホルモン、食物脂肪酸およびその代謝物を含むさまざまな代謝リガンドを感知し、これらのリガンドのさまざまなレベルに応じて、体内の脂質バランスの変化のバランスをとる遺伝子の転写を制御します。^{[6] [7]}代謝センサーおよび転写調節因子として活性化して適切に機能するには、PPAR 受容体は9-シスレチノイン酸受容体(RXR) として知られる別の受容体とヘテロ二量体を形成する必要があります。RXR 受容体自体は、PPAR 受容体に次ぐ肥満誘発性物質の 2 番目の主要な標的です。^{[6] [7]}

PPARα受容体は、RXRと複合体を形成し、脂質の結合によって活性化されると、ペルオキシソームの増殖を促進し、脂肪酸β酸化の増加につながる。^{[9] PPARαを標的とし、そのアゴニストとして作用する}異物などの物質は、通常、血清中の脂質濃度を全体的に低下させるように作用する。対照的に、PPARγ受容体は、RXRと複合体を形成し、脂肪酸またはその誘導体の結合によって活性化されると、脂質の生合成を促進し、脂肪酸の酸化よりも脂質の貯蔵が優先される。さらに、活性化は前脂肪細胞の分化と、脂肪組織における間葉系前駆細胞から前脂肪細胞への変換を促進する。PPARγ/RXR複合体を標的とし、そのアゴニストとして作用する物質は、通常、血清中の脂質濃度全体を増加させるように作用する。^[10]

PPARγ/RXR複合体を標的とする肥満誘発物質は代謝リガンドを模倣し、受容体を活性化して脂質蓄積を誘導し、肥満誘発効果を説明しています。しかし、刺激されると脂肪量と体重が減少するPPARα/RXR複合体を標的とする肥満誘発物質の場合、肥満を促進する方法についてはいくつかの説明があります。^{[6] [7]}

PPARのリガンド結合ポケットは非常に大きく、不特定であるため、受容体の異なるアイソフォーム（PPARα、δ、γ）が同じアゴニストリガンドまたはその代謝物によって活性化される可能性がある。さらに、 PPARαによって刺激される脂肪酸酸化には継続的な刺激が必要であるのに対し、脂肪細胞の分化と数を永続的に増加させるには、 PPARγの1回の活性化イベントのみが必要である。 ^{[6] [7]}そのため、肥満因子を標的とするPPARαの代謝物はPPARγも活性化し、脂肪形成促進反応につながる可能性のある1回の活性化イベントを提供している可能性がある。^{[11] [12]}

2つ目の説明は、胎児の発育中に導入されると、精巣ステロイド生成の異常な転写調節をさらに引き起こすことが示された特定のPPARα標的因子を指摘しています。この異常な調節は体内のアンドロゲンレベルの低下につながり、それ自体が肥満の原因となります。 ^{[13] [14] [15]}

最後に、PPARαの活性化が発達の重要な時期に起こると、胎児の脂質濃度の低下が胎児の脳によって栄養不足として認識されます。この場合、発達中の脳は体の代謝制御に永続的な変化をもたらし、脂質の貯蔵と維持の長期的なアップレギュレーションにつながります。^[16]

性ステロイドは、通常、体内の脂質バランスに重要な役割を果たします。成長ホルモンなどの他のペプチドホルモンの助けを借りて、存在する脂質貯蔵庫を動員することで、インスリンとコルチゾールによって媒介される脂質蓄積に対抗します。肥満誘発物質にさらされると、アンドロゲンとエストロゲンの性ステロイドレベルの欠乏または比率の変化につながることが多く、脂質バランスのこの方法が変化し、成長ホルモン分泌の低下、低コルチゾール血症（循環コルチゾールレベルの低下）、インスリン効果に対する抵抗の増加につながります。^[17]

肥満誘発物質による性ステロイドレベルの変化は、曝露した個体の性別と曝露のタイミングの両方によって大きく異なる可能性があります。^{[6] [7]}化学物質が発達の重要な時期に導入された場合、曝露が成人期の後期に起こった場合よりも、個体がその影響を受けやすくなる可能性がはるかに高くなります。新生児期に植物エストロゲンとDESの両方に曝露された雌のマウスでは肥満誘発効果が明らかであり、出生体重が低い状態で生まれたにもかかわらず、ほぼ常に肥満、高レプチンレベル、および変化したグルコース反応経路を発症したことが示されています。^{[18] [19] [20]}植物エストロゲンとDESに曝露された雄のマウスは肥満を発症せず、むしろ曝露量が増えるにつれて体重が減少することから、曝露に対する反応における性差の役割が確認されています。^{[19] [20] [21]}さらなる研究では、血清BPAレベルと肥満女性の相関関係が他の外因性エストロゲン化合物とともに示されており、これらの影響が人間に及ぼす影響と類似している可能性を示唆している。^[22]

肥満誘発物質の標的として最も明らかなのはホルモン受容体ですが、体内の栄養変化を日々全体的にバランスを取り、調整する中枢機構も見逃せません。HPA軸(視床下部-下垂体-副腎) は食欲とエネルギー恒常性回路の制御に関与しており、この回路は消化管、脂肪組織、脳内から発せられる多数のモノアミノ作動性、ペプチド作動性 (神経伝達物質としてのホルモンの使用)、エンドカンナビノイド信号によって媒介されます。これらの信号は、体重を変える効果があることがわかっている肥満誘発物質の標的となる可能性が高いものです。^{[6] [7]}

神経疾患は、肥満を含むメタボリックシンドロームを発症する感受性を高める可能性がある。^[23]神経疾患患者の行動経路を変えるために使用される多くの神経医薬品は、代謝を変化させる副作用があり、肥満誘発性表現型にもつながることがわかっている。これらの知見は、脂質蓄積の増加は、外来化学物質による神経伝達物質受容体の標的化に起因する可能性があるという結論を導く証拠を与えている。^{[6] [7] [24]}

食欲とエネルギーバランスを制御するいくつかのペプチドホルモン経路（グレリン、神経ペプチドY、アグーチ関連ペプチドなど）は、核受容体シグナル伝達経路の変化に特に敏感であるため、内分泌かく乱物質の導入によって容易に変化する可能性がある。このような変化は、空腹感の誘発と満腹感の低下につながり、食物摂取量の増加と満足感の喪失を引き起こし、どちらも肥満の特徴である。^{[6] [7]}

BPA、ノニルフェノール、DEHPなどの一部の外因性エストロゲンは、すべてこのように作用し、NPYの発現を変化させ、曝露したマウスの摂食行動を大幅に変化させることが示されている。^{[25] [26]}さらに、トリメチルスズ（TMT）、トリエチルスズ（TET）、トリブチルスズ（TBT）化合物などの有機スズも同様の経路で効果を発揮する可能性がある。TBTは、視床下部のアロマターゼ調節を局所的に破壊し、ホルモンに対するHPA軸の反応を異常にする可能性がある。TMTは、同様だが独特な方法で作用し、最初にNPYおよびNPY2受容体の発現を誘発し、後に病変部の神経変性によってそれが打ち消され、シグナル伝達能力の低下を引き起こす。^{[27] [28]}

曝露後には食物摂取量の増加がしばしばみられるが、体重増加には代謝セットポイントの維持も関係している。この情報を考慮すると、発達期の曝露とこれらのセットポイントの初期プログラミングが、残りの人生を通じて極めて重大な影響を及ぼす可能性があることに特に留意する必要がある。^{[6] [7]}

前述のように、HPA軸のペプチドホルモンを模倣する環境有機スズの広範囲は、カンナビノイド系の脂質活性化因子を模倣し、AMPK活性を阻害します。^{[6] [7]}エンドカンナビノイドレベルは、カンナビノイドシグナル伝達経路の過活動により、肥満に苦しむ人々で高くなります。これらの高レベルは、脂質活性化因子模倣物を実際の病気に結び付ける脂肪蓄積の増加と密接に関連していることが判明しています。^[29]

視床下部の領域は、個人の代謝セットポイントと代謝効率を確立する反応を制御します。これらの反応は適応的であり、個人のニーズに応じて変化し、エネルギーニーズの変化に応じて代謝機能の増加または減少を通じて代謝セットポイントを回復するように常に働きます。適応的であるため、上記のメカニズムを介してホルモンによって脂質バランスが変化すれば、平衡を達成できると予想されます。しかし、肥満誘発性の表現型が持続するため、視床下部の適応反応成分も肥満誘発物質の標的になる可能性があると結論付けることができます。^{[6] [7]}

体組成は出生前にほぼ決定されており、成人期に変化することはめったにありません。脂肪細胞の数は成長中に増加し、プラトーに達します。その後、脂肪細胞は主に肥大成長に制限され、細胞数はあまり変化しないようです。これは、体型を変えるのが難しいことから、またはもっと簡単に言えば、ある一定のポイントを超えて体重を減らすのが難しいことから明らかです。^{[30] [より良い情報源が必要]}

難燃剤によく使用される化学物質であるポリ臭化ジフェニルエーテル（PBDE）に関する特定の研究では、甲状腺ホルモン系の機能を変化させる役割が明らかになりました。^{[31] [32]}この発見により、新生児の甲状腺の状態は、子宮内での発達中に母親の環境信号を統合し、長期的な体重プログラミングを行う上で大きな役割を果たすため、懸念が高まっています。^{[6] [7]}

体内での肥満誘発物質の検出とそれに伴う肥満誘発効果は、医薬品の形で肥満誘発化学物質を意図的に投与することによる副作用として発生する可能性があります。これらの医薬品肥満誘発物質は、さまざまなターゲットを通じてその効果を発揮します。

チアゾリジンジオン（TZD）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンはいずれも糖尿病の治療に用いられる。これらの薬剤はPPAR-γ受容体のアゴニストとして作用し、インスリン感受性を高める効果をもたらし、血糖コントロールと血清トリグリセリド値を改善する。^{[33]これらの化学物質は糖尿病患者の治療に良い効果をもたらす可能性があるが、投与すると末梢}浮腫などの望ましくないPPAR-γを介した副作用も生じ、薬剤を長期間使用すると持続的な体重増加につながる可能性がある。これらの副作用は、脂肪組織の過剰から生じる傾向がある疾患である糖尿病2型患者で特に顕著である。^{[34] [35]}

ジエチルスチルベストロール（DES）は、かつて流産のリスクを減らすために女性に処方されていた合成エストロゲンですが、曝露した子孫に異常を引き起こすことが判明しました。この同じ化学物質は、新生児の発育中に曝露すると雌マウスの体重増加を引き起こすことが示されています。曝露によって出生時の体重に異常は生じませんでしたが、成人期のかなり後になって顕著な体重増加が見られました。^{[19] [20]}

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）（例：パロキセチン）、三環系抗うつ薬（例：アミトリプチリン）、四環系抗うつ薬（例：ミルタザピン）、非定型抗精神病薬（例：クロザピン）はすべて、行動を制御する脳回路に関与する神経伝達物質受容体を標的とする神経医薬品です。これらの受容体の機能は、活性化されるとAMPK活性を低下させるH1受容体の機能など、代謝調節と重複していることがよくあります。 ^[36]その結果、これらの薬剤の投与は、肥満につながる可能性のある脂質蓄積の増加などの副作用を引き起こす可能性があります。

SSRI、三環系抗うつ薬、非定型抗精神病薬の機能の背後にあるメカニズムは、それらすべてが代謝セットポイントの変更において潜在的な役割を果たすことを可能にする。特にTZDはHPT軸の調節機能に関連しているが、これまでのところ決定的な証拠は決定されておらず、これらの仮説を確認するにはさらなる研究が必要である。^{[6] [7]}

肥満誘発物質は、肥満誘発性医薬品の投与によって意図的に体内に取り込まれることもありますが、有機スズや生体異物など、環境中に存在する肥満誘発物質への化学的曝露によっても曝露が起こる可能性があります。

残留性有機汚染物質（POPs）の有機スズ類の特定のメンバー、すなわちトリブチルスズ（TBT）とトリフェニルスズ（TPT）は選択性が高く、レチノイドX受容体（RXR α、β、γ）とPPARγの両方の非常に強力なアゴニストとして作用します。^{[37] [38]}両方の受容体を同時に標的とするこの能力は、ヘテロ二量体複合体の両方の成分を介して脂肪形成シグナル伝達を媒介できるため、単一の受容体活性化よりも効果的です。この非常に効果的な活性化メカニズムは、特に発達期や幼少期に曝露された場合、有害で長期的な脂肪形成効果をもたらす可能性があります。

海洋防汚塗料、木材触媒、可塑剤、痩身剤、工業用水システム、食品の殺菌剤などに使用される有機スズ（スズ系化学物質）は、体内に取り込まれると肥満を引き起こす性質があることが最近明らかになった。^[39]これらの主要な環境源への人間の曝露は、汚染された魚介類、農産物、飲料水の摂取や、プラスチックからの浸出物への曝露によって最も一般的に起こる。^{[40] [41] [42]}

人間の組織や血液中の有機スズ濃度を直接測定した研究は限られているが、一般人口の一部がRXRやPPARγ受容体を活性化するほどの高濃度の有機スズに曝露すると、非常に脆弱になる可能性が高いことが判明している。プラスチックや農業用資材における有機スズの多用や、化学物質の親和性の高さも、この結論を裏付けている。^{[6] [7]}

1990年代後半のヨーロッパとアジアの肝臓サンプルには、それぞれ平均6 ng/g湿重量と84 ng/gの有機スズが含まれていたが、その後の研究では、米国の血液サンプル中の総有機スズ濃度は平均約21 ng/mLで、TBTは約8 ng/mL（約27 nM）を占めていることが判明した。^[43]さらに最近のヨーロッパの血液サンプルの分析では、優勢な種はTBTではなくTPTで、0.09 ng/mLと0.67 ng/mL（約0.5-2 nM）であることが判明した。TBTは時折、微量のTBTが検出されたのみであった。^{[44] [45]}これらの結果は、ヒトに対する有機スズへの曝露は、多くの異なる集団に存在することが確認されているが、有機スズの種類と曝露レベルは地域によって異なる可能性があることを示している。

環境中に見られるその他の一般的な異物もPPAR活性を持つことが示されており、代謝バランスの乱れにさらなる脅威を与えている。ポリカーボネートプラスチック由来のBPA、 PVCプラスチックを軟化させるために使用されるフタル酸エステル可塑剤、および消費者製品の界面活性剤や表面撥水剤として広く使用されているさまざまなパーフルオロアルキル化合物（PFC）は、体内に取り込まれると肥満を引き起こす可能性がある。^{[6] [ 7]}特にフタル酸エステルとPFCは、1つ以上のPPARのアゴニストとして機能することがわかっている^[46]さらに、MEHPなどのDHEPの代謝物もPPARγを活性化し、脂肪生成促進反応を引き起こす。^{[11] [12]}

内分泌かく乱物質、すなわち「オベソゲン」に関する研究はまだ始まったばかりですが、これまでのところ、公衆衛生への影響は主に肥満、糖尿病、心血管疾患に関係しています。肥満はパンデミックとなり、すべての人口グループで増加しています。1980年から2008年の間に、成人の肥満率は2倍、子供の肥満率は3倍になりました。^[47]米国だけでも、約1億人が肥満であると推定されています。 ^[48]従来の考え方では、食事と運動だけが肥満の主な原因であると示唆されていましたが、現在の実験的証拠は、オベソゲンが原因の一部である可能性があることを示しています。^{[医学的引用が必要]}

肥満は糖尿病などの潜在的に衰弱させる慢性疾患につながる可能性があり、特定の環境曝露、つまり肥満誘発物質は2型糖尿病（T2DM）に直接関連している。^[49]

肥満誘発物質は、ウォーターボトルから電子レンジで調理できるポップコーン、テフロン加工のフライパンからシャワーカーテンまで、さまざまなものに含まれています。人々は、職場、学校、家庭で、意図的または無意識的に、毎日それらに触れています^{。それらは、不必要で、ほとんどは予防可能な}健康への潜在的な危険であり、個人の体重の増減に大きな影響を与える可能性があります。^{[医学的引用が必要]}

ビスフェノールA（BPA）は、半世紀以上にわたってプラスチックや樹脂の製造に使用されてきた工業用化学物質および有機化合物です。おもちゃ、医療機器、プラスチック製の食品および飲料容器、シャワーカーテン、歯科用シーラントおよび化合物、レジのレシートなどの製品に使用されています。^[50] BPAは、容器から食品に浸透したり、BPAで作られた製品を扱うだけで体内に浸透したりすることがわかっています。一部の研究者は、BPAは実際には体内の脂肪細胞の数を減らすが、同時に残っている脂肪細胞のサイズを大きくするため、体重に変化は見られず、むしろ体重が増える可能性が高いと示唆しています。^[51]

ニコチンはタバコ製品や特定の殺虫剤に含まれる化学物質です。肥満誘発物質であるニコチンは、主に母親の喫煙後に胎児の発育に影響を及ぼします。母親の喫煙と小児期の過体重/肥満の間には強い関連性があり、ニコチンが唯一の原因物質となっています。^[49]

ヒ素は、地球上のほとんどの天然物質に含まれる半金属（金属特性を持つ元素）です。土壌、地下水、空気中に存在し、食品にも微量に含まれています。ヒ素は、殺虫剤、除草剤、殺菌剤、電子機器の製造など、さまざまな用途に使用されています。 ^{[52] [53]}糖尿病の発症は、飲料水や職業上の接触によるヒ素への曝露に関連しています。

農薬は害虫の予防、駆除、撃退、軽減に使用される物質であり、有史以来ずっと使用されてきました。農薬には短期間残留するものもあれば、長期間残留するものもあり、これらは残留性有機汚染物質（POP）とみなされます。いくつかの横断的研究では、農薬が肥満誘発物質であり、肥満、糖尿病、その他の疾病と関連していることが示されています。^{[49] [54]}

一部の医薬品も肥満の原因となる可能性があります。2005年から2008年にかけて、12歳以上のアメリカ人の11%が抗うつ薬を服用しました。^[55] 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）として知られる特定の抗うつ薬は、米国の約1億人の肥満者をさらに増やす可能性があります。 ^[48] SSRI抗うつ薬の主な機能は、セロトニン再取り込みトランスポーター（SERT）を調節することであり、これは食物摂取と脂質蓄積に影響を与え、肥満につながります。^[56]

トリブチルスズ（TBT）やトリフェニルスズ（TPT）などの有機スズは内分泌かく乱物質で、脂肪細胞内のトリグリセリド蓄積を増加させることがわかっています。1960年代から海洋産業で広く使用されていますが、人間が曝露する一般的な原因としては、汚染された魚介類や貝類、農作物の殺菌剤、木材処理、工業用水システム、繊維に使用される抗真菌剤などがあります。有機スズはPVCプラスチックの製造にも使用されており、飲料水や食料供給にも含まれていることが確認されています。^[3]

パーフルオロオクタン酸（PFOA）は摩擦を減らすために使用される界面活性剤であり、ノンスティック調理器具にも使用されています。PFOAは米国の一般人口の98％以上の血液から検出されています。^[57] PFOAは潜在的な内分泌かく乱物質です。^[58] 動物実験では、出生前のPFOAへの曝露が成人期の肥満に関連していることが示されています。^[59]

現在特定されている環境性肥満誘発物質のほとんどは、体全体の代謝ホルモンの化学的模倣物、または脳内の神経伝達物質のいずれかに分類されます。これら 2 つのカテゴリに分類されるため、複雑な相互作用の可能性が広く、作用部位も多様で、分子標的も多岐にわたります。用量範囲が変わると表現型が変化する傾向があり、曝露のタイミング、性別、性別による素因によって、これらの物質が人体に与える影響はさらに複雑になります。^{[6] [7]}

オベソゲンのさまざまな効果の背後にあるメカニズムは非常に複雑でよく理解されていないため、現在の肥満の流行におけるオベソゲンの影響は、かつて考えられていたよりも大きい可能性があります。オベソゲンへの曝露によるエピジェネティックな変化も、代謝機能の調節異常が世代から世代へと受け継がれる可能性を開くため、可能性として考慮する必要があります。調節領域の過剰メチル化によるエピジェネティックなプロセスは、さまざまなタンパク質の過剰発現につながる可能性があり、その結果、獲得した環境の影響が増幅されます。曝露のリスクの範囲を決定し、環境からの予防および除去の方法を確立する前に、これらの化学物質が関与する作用メカニズムをよりよく理解するための研究が必要です。^{[6] [7]}

フルクトースは、いくつかの食品に含まれる天然の肥満誘発物質です。糖尿病の発症を促し、肝臓に蓄積される脂肪量を増加させ、体重増加につながります。フルクトースはお菓子や甘味飲料に含まれています。^[60]

ゲニステインは、大豆や大豆製品に含まれる天然の肥満物質です。ゲニステインは動物モデルで乳腺腫瘍を減少させることがわかっています。ゲニステインは植物性エストロゲンのファミリーに属します。植物性エストロゲンは、更年期障害の緩和やホルモン性癌の予防に使用されます。^[61]

健康的な体重を維持するためには、人体へのオベソゲンの影響を防ぐことが重要です。個人が積極的にその影響を逆転させる方法は、定期的な運動、健康的な食事の維持、質の高い睡眠の確保、ストレスレベルの管理などです。個人が健康的な習慣を実践できるようにするこれらのいくつかのオプションは、体内のオベソゲンの影響を軽減します。^[62]

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