Loading article…
分子生物学において、miR-132マイクロRNAは短い非コードRNA分子である。マイクロRNAは、いくつかのメカニズムによって他の遺伝子の発現レベルを調節する機能を持ち、一般的にはmRNAの切断または翻訳の抑制によってタンパク質レベルを低下させる。miR-132の標的としては、神経発達、シナプス伝達、炎症、血管新生のメディエーターなど、いくつかのものが報告されている。
miR-132は、マウス染色体11番上の非コード遺伝子のイントロンに位置するmiR-212/132クラスターから生じる。このクラスターの転写は、転写因子CREB（cAMP応答配列結合タンパク質）によって促進されることがわかっている。神経細胞では、BDNF（脳由来神経栄養因子）がこのクラスターの転写を誘導することが知られており、その経路はBDNFを介したERK1/2の活性化に関与し、それが別のキナーゼ酵素であるMSKを活性化すると考えられている。MSKによるCREBのセリン残基のリン酸化が、miR-132の産生を促進する可能性がある。MSKノックアウトマウスはBDNFに応答してmiR-132を産生するが、そのレベルは著しく低いため、別の経路が働いている可能性が示唆される。[ 1 ] CREBリン酸化の活性化因子、例えばフォルスコリンや内皮細胞標的へのKSHV結合は、試験管内でmiR-132産生を増強することもできる。miR-132レベルは発作後に増加しており、これは神経活性化とmiR-132転写の間に因果関係があることを強く示唆している。 [ 2 ]この現象の一例は視交叉上核にあり、miR-132は光に反応して概日時計をリセットすることに関与していると考えられている。[ 3 ]リポ多糖（LPS）などの炎症性メディエーターもmiR-132発現の誘導に関与している。
miR-132は神経細胞に豊富に存在します。このmiRNAの認識要素は、多くの細胞mRNAで同定されています。そのようなmRNAの1つが、神経分化に関連するGTPase活性化タンパク質であるp250GAPのmRNAです。miR-132とp250GAP mRNA上の認識部位は脊椎動物間で高度に保存されており、それらの相互作用は脊椎動物の神経発生に役割を果たしていると考えられています。miR-132はp250GAPのレベルを低下させることで、神経細胞の伸長と発芽を促進します。[ 4 ]
miR-132のもう1つの標的はMeCP2であり、そのmRNAは神経細胞で「長い」バリアントとして発現する。このバリアントは、拡張された3'UTRにmiR-132の認識要素を含んでいる。miRNA-132は、脳内のMeCP2レベルを調節する恒常性メカニズムに関与している可能性がある。MeCP2は脳内のBDNFレベルを上昇させ、それによってmiR-212/132クラスターからの転写が増加する。miRNA-132レベルの上昇はMeCP2レベルを低下させ、バランスを回復させる。MeCP2レベルの調節不全は、レット症候群を含む神経疾患と関連している。[ 5 ]
miR-132のシナプス機能における役割は現在研究中である。BDNFに関連したmiR-132の増加は、シナプス後タンパク質レベルの上昇をもたらすと考えられている。[ 6 ] miR-132は脆弱X精神遅滞タンパク質FMRPと結合することがわかっており、FMRP依存性メカニズムを介して翻訳抑制を受けるmRNA（シナプス機能を調節するものを含む）の選択に関与している可能性がある。[ 7 ]
miR-132は脳内の炎症を抑制する役割も担っている可能性がある。このmiRNAの認識配列は、アセチルコリン（ACh）を分解するアセチルコリンエステラーゼ（AChE）のmRNAに存在する。AChEの発現を抑制することで、AChレベルが上昇し、末梢の炎症が抑制される。[ 8 ]
脳外では、miR-132は炎症を調節することもできます。転写はLPSによって刺激され、ヘルペスウイルス感染のかなり初期段階で上方制御されます。 内皮細胞へのKSHV感染、および単球へのHSV-1またはHCMV感染は、この上昇を誘導することが観察されています。この場合、翻訳抑制の標的は、CREBと結合し、抗ウイルス免疫の重要なメディエーターであるタンパク質p300であると考えられます。p300のレベルを低下させることにより、IFN-β、ISG15、IL-1β、およびIL6の発現が阻害され、結果として抗ウイルス免疫が全体的に抑制されます。miR-132は感染後に一時的にのみ誘導されます。p300のサイレンシングは、miR-212/132クラスターからのCREBを介した転写の減少をもたらし、負のフィードバックループを形成します。[ 9 ]
関節リウマチ（RA）患者の血漿には、健康な人のサンプルと比較してmiR-132のレベルが低いことがわかっています。[ 10 ] RAは自己免疫性炎症性疾患であるため、miR-132は健康な関節の炎症を調節するのに役立つ可能性があります。
逆に、miR-132は脂肪細胞における炎症促進に関与している。この場合のRNAサイレンシングの標的は脱アセチル化酵素であるSirT1である。NF -κBのp65サブユニットはSirT1の基質であり、SirT1活性がない場合、NFκBが活性化し、炎症およびケモカインIL-8とMCP-1の産生を促進する。このプロセスは、肥満におけるインスリン抵抗性の根底にある可能性のある慢性炎症に関与しており、血清欠乏に対する反応として発生する可能性がある。[ 11 ]
miR-132は内皮細胞の増殖を誘導することができ、新生血管形成に関与している。VEGFやbFGFなどの血管新生因子はCREB活性化因子であり、理論的には内皮細胞でmiR-132の産生を誘導する可能性がある。ここで、miRNAはp120RasGAPの発現を抑制し、RasをGTP結合活性型コンフォメーションに固定することで増殖を誘導することができる。[ 12 ]この血管新生の役割はmiR-132が発癌に関与していることを示唆しており、このmiRNAは慢性リンパ芽球性白血病で過剰発現していることが知られている。[ 13 ] miR-132は、最近同定された哺乳類骨肉腫のmiRNA「シグネチャー」の一部も構成しているが、発癌における直接的な役割はまだ完全には解明されていない。[ 14 ]
miR-132はげっ歯類の心臓病理を抑制することがわかっています。[ 15 ]さまざまな心臓ストレスによるmiR-132の過剰活性化は、心不全（HF）の発症と進行に関与する心臓組織の有害なリモデリングを引き起こします。miR-132の阻害は、肥大型心疾患における心不全の進行を予防するための有効な戦略です。 [ 16 ] CDR132Lは、miR-132を標的とするファーストインクラスの合成アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤であり、有害な心臓リモデリングの進行を抑制および逆転させる治療戦略の枠組みでCardior Pharmaceuticalsによって開発されました。CDR132Lは現在、第2相HF-REVERT臨床試験で調査されています。[ 17 ]
アンジオテンシンII受容体タイプ1 mRNAもmiR-132によるサイレンシングを受ける。[ 18 ] KIAA1211LもmiR-132の標的であると予測されている。[ 19 ]