脂肪線維腫症

脂肪線維腫症（LPF）は、極めて稀な軟部組織腫瘍で、2000年にFetschらによって、小児に限局し、局所浸潤性で、しばしば再発性（手術で切除した部位）の腫瘍として初めて明確に記述されました。とはいえ、転移しない良性腫瘍です。^[1]最近の文献でも、LPFは小児に限局する疾患とみなされることがありますが、^{[2] [3]}まれに成人でもLPFの症例が診断されています。^{[4] [5]}脂肪線維腫症の診断は、個人の年齢を理由に自動的に却下されるべきではありません。^{[4] [5]}

脂肪線維腫症は当初、主に組織病理学的（すなわち、特別に調製された組織の顕微鏡的所見）分析に基づいて、腱膜線維腫（石灰化腱膜線維腫とも呼ばれる）^{[6] 、} 乳児線維性過誤腫^[7] 、EWSRI-SMAD3再構成線維芽細胞腫瘍（ EWSR1-SMAD3陽性線維芽細胞腫瘍とも呼ばれる） ^[8] 、または乳児指線維腫症^[7]の一種、またはこれらに非常に類似していると考えられていました。しかし、これらの腫瘍のさまざまな違い、特に腫瘍細胞が発現する遺伝子異常に関するさらなる分析により、世界保健機関は2020年にLPFと他の4つの腫瘍をそれぞれ線維芽細胞腫瘍と筋線維芽細胞腫瘍のカテゴリー内の明確に異なる形態として分類しました。^[9]

脂肪線維腫症様神経腫瘍は、初期の研究では脂肪線維腫症の変異体とみなされていた疾患として2016年に定義されました。^{[10] [11]}しかし、最近の研究では、これら2つの腫瘍の臨床症状と遺伝子異常の重要な違いが強調されています。^[12]ここでは、脂肪線維腫症様神経腫瘍は、独自の記事を持つ異なる腫瘍形態であると考えられています。

LPFは、四肢の皮下組織（真皮の下の皮膚の領域）内またはその下に、まれに大腿部、体幹、または頭部に発生する、境界不明瞭でゆっくりと成長する腫瘍塊として現れます。 ^{[3]まれに、これらの腫瘍の単独症例が心臓と}眼窩に発生することが報告されています。^[4]これらの腫瘍は痛みを伴わないことが多いですが^[3]、検査中に操作すると痛みを感じる場合もあります。^[2] LPF腫瘍は、出生時（症例の約18% ^[1]）から8歳までの小児にほぼ独占的に発生し、ほとんどの症例は2歳までに発症します。成人では非常にまれです。^{[4] [5]}この疾患は2:1で男性に多く見られます。^[4] LPD腫瘍は通常5cm以下で、身体検査で明らかです。まれに、LPF腫​​瘍は血管、神経、筋肉などの隣接する下層組織に侵入した後に発症しますが、侵入した組織の重大な機能障害はまれです。^[3]また、手術を受けた症例の最大3分の1で、手術部位にこれらの腫瘍の再発が見られます。^{[1] [7]}

LPF は浸潤性で境界がはっきりしない腫瘍で、顕微鏡組織病理学的分析では楕円形または紡錘形の線維芽細胞様細胞が筋細胞に点在して構成されています (筋細胞の筋原線維部分の存在が容易に認識できることから明らかです)。^[8]これらの細胞は浸潤性脂肪組織のように見えます。^{[1]この脂肪組織は}脂肪細胞様細胞で構成されており、その一部は明らかに異常で^[8]、比較的大きな空胞が 1 つ含まれ、脂肪芽細胞(成熟脂肪細胞の前駆細胞)に似ており^[8]、外観にかなりのばらつきがあります。^[8]明らかに異常な脂肪芽細胞は「疑似脂肪芽細胞」と呼ばれています。^[8]全体として、脂肪組織は LPF 腫瘍の 50% 以上を占めています。^[11]免疫組織化学分析によって検出されるように、LPF腫​​瘍組織には腫瘍マーカータンパク質CD99、SMA（平滑筋アクチン）、CD34、および頻度は低いがS100および/または上皮膜抗原を発現する細胞の散在巣も含まれています。^[8]

最近の研究では、ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織の蛍光in situハイブリダイゼーション、RNAシークエンシング、およびリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応分析を使用して、LPF腫​​瘍の紡錘形細胞にさまざまな融合遺伝子が見つかりました。融合遺伝子は、2つの異なる遺伝子の一部が融合して形成された異常な遺伝子であり、潜在的に腫瘍を誘発します。これらは、染色体転座、中間部欠失、または逆位の結果です。LPFの融合遺伝子は、FN1 - EGF （つまり、 EGF遺伝子に融合されたFN1遺伝子の一部）、FN1 - TGFA、HBEGF -RBM27、^[13] EGR1 - GRIA1、EGFR - BRAF、SPARC - PDGFRB、TPR ^[14] -ROS1 、およびVCL - RETでした。検査した脂肪線維腫症の腫瘍20例のうち、FNI-EGF融合遺伝子は4例で発生し、その他の融合遺伝子はそれぞれ1例のみで発生し、9例ではこれらの融合遺伝子は検出されなかった。注目すべき点として、1) EGFR 、PDGFRB、およびRET遺伝子は、それぞれ受容体チロシンキナーゼ、すなわち上皮成長因子受容体、血小板由来成長因子受容体ベータ、およびRETプロトオンコゲン受容体をコードし、これらはすべてPI3K/AKT/mTOR経路を活性化する。2 ) BRAFおよびROS1遺伝子は、それぞれセリン/スレオニンタンパク質キナーゼB-Raf ^[15]およびプロトオンコゲンチロシンタンパク質キナーゼ^[16]をコードし、これらもPI3K/AKT/mTOR経路を活性化する。 3 ) EGF遺伝子産物、すなわち上皮成長因子、HBEGF 遺伝子産物、すなわちヘパリン結合性EGF様成長因子、およびTGFA遺伝子産物、すなわち形質転換成長因子αは上皮成長因子受容体のリガンドであり、上皮成長因子受容体を活性化する。^[7] PI3K/AKT/mTOR経路の過剰な活性化は、様々な腫瘍の発生を促進することが知られており、少なくともいくつかの脂肪線維腫症の腫瘍の発生に関与している可能性がある。^{[7] [11]}

LPF の診断は、新生児や幼児ではほぼ例外なく臨床症状によって決まりますが、最も重要なのは、腫瘍細胞のサンプルを採取するための生検された無傷組織または穿刺吸引細胞診で判定される組織病理学です。通常、無傷組織サンプルでは、​​成熟したように見える脂肪組織^[11]が豊富に含まれており、その中には、偽脂肪芽細胞のような形態をしているものもある楕円形または紡錘形の線維芽細胞様細胞の微量成分が混ざっています。 ^[8]針生検ではこれらの細胞が見つかるはずです。しかし、LPF の組織病理学は症例によって大きく異なる場合があります。上記のセクションで引用した遺伝子異常は LPF の診断を裏付けるには不十分ですが、これらをさらに研究し、他の遺伝子異常を発見することで、診断を裏付ける可能性があります。^[11]脂肪線維腫症様神経腫瘍(LPF-NT)の組織病理学は、LPF 腫瘍と非常に類似している場合があります。しかし、LPF腫​​瘍とは異なり、LPF-NT腫瘍は症例の27％以上が成人で診断されており、残りの症例は14ヶ月以上の小児で診断されています。^{[17]さらに、LPF腫​​瘍細胞は、LPF腫​​瘍細胞とは異なり、} NTRK1遺伝子の一部を含む融合遺伝子を発現することが一般的です。^[11]

これらのまれな腫瘍には完全な根治的外科的切除が推奨されるが、完全に切除できない腫瘍には補助療法として放射線などの治療法が試みられてきた。 ^[2]びまん性浸潤性LPF腫瘍には、術後合併症の可能性が最も低い部分切除（すなわち腫瘍減量手術）が採用されてきた。^{[1] [2] [18]}腫瘍の不完全な外科的切除、男性、出生時の存在、手足での発生、および高い有糸分裂指数（すなわち、顕微鏡組織検査での細胞増殖率）は、再発の素因である。^[1]複数回発生する可能性のある再発腫瘍は、すべての腫瘍組織を除去することを目的とした反復的な完全外科的切除、症状を緩和するための不完全な局所外科的切除、およびまれに腫瘍を含む手足の一部を切除することで、うまく治療されてきた。^[1]