乳児線維性過誤腫

乳児線維性過誤腫（FHI）は、まれで通常は無痛性の良性腫瘍であり、腋窩（わきの下）、腕、外性器、またはまれに他のさまざまな部位の皮下組織に発生します。通常、2歳未満の小児に診断されますが、最大20％の症例では子宮内で発生し、出生時に乳児で診断されます。^[1]

FHIに関与する細胞には、無刺激線維芽細胞/筋線維芽細胞、成熟脂肪細胞、原始的な外観の紡錘形および/または星形の細胞が含まれます。^[2]この腫瘍は1956年にRD Reyeによって初めて記述され、彼はこの疾患を「乳児皮下線維腫性腫瘍」と名付け、反応性病変とみなしました。^[3] 1964年に30人の患者を対象にした研究で、FM Enzingerは腫瘍を乳児過誤腫と改名し、反応性病変ではなく過誤腫（全身性遺伝性疾患によるさまざまな正常細胞型の局所奇形）とみなしました。^[4]しかし、その後の研究でFHI腫瘍細胞に遺伝子変異が見つかり、真の腫瘍、つまり周囲の正常組織と協調しない細胞の成長であり、元の誘因が除去されても異常に成長し続けると結論付けられました。^[5] 2020年に世界保健機関はFHIを良性線維芽細胞性腫瘍および筋線維芽細胞性腫瘍のカテゴリーに分類しました。^[6]

乳児線維性過誤腫は一般的に良性腫瘍ですが、局所的に悪性度が高くなる場合があり^[7]、局所浸潤^[8]、まれに圧痛などの症状を引き起こすこともあります^[9]。FHI腫瘍の治療には外科的切除が第一選択です。^[7]

これまでで最大規模の研究では、197例のFHIが検討されました。この研究では、ほとんどの患者はゆっくりと成長する無症状の皮下腫瘤を呈していましたが、まれにこれらの腫瘤が急速に成長したり、圧痛、痛み、熱感を伴ったり、皮膚の変化、色素沈着、汗腺の肥大、腫瘍を覆う体毛の増加を伴うことがありました。これらの症例の68％は生後1年以内に診断され、23％は出生時に診断され、9％は2～5歳の小児で診断されました。男女比は2.4でした。腫瘍が最もよく見られたのは腋窩（症例の23％）、上腕（12.5％）、前腕（10.5％）、外性器領域（9.5％）、鼠径部（7.5％）でした。これらの腫瘍があまり一般的ではない、または稀に発生する部位は、臀部、後頭部、首の後ろ、胴体の後ろ、前腕、脚、足、胸部、および肛門領域です。ほとんどの症例では孤立性の腫瘤として現れますが、2つの腫瘍がみられる症例が3例、5つの腫瘍がみられる症例が1例あります。全体として、これらの腫瘍の大きさは0.5～4.0 cmですが、まれに20 cmほどの大きさになることもあります。^{[9]その後、145人と60人を対象にした2つの研究で、これらの結果がすべて一致しましたが、それぞれ8歳[10]}と14歳^[2]の個人でもFHIが診断されました。

肉眼病理学的検査では、FHI腫瘍は皮下組織に位置する柔らかく境界不明瞭な線維脂肪腫瘤である。 ^[10]これらの腫瘍腫瘤は周囲の脂肪組織と融合する傾向があり、分葉状になることがあり、まれに、特に大きい場合には、近くの筋肉、神経、および/または線維性/結合組織構造に広がる。^[10]ヘマトキシリンおよびエオシン染色したFHI腫瘍組織の顕微鏡的組織病理学的分析では、ほぼすべての症例で一貫して3つの非常に異なる構成領域が明らかになる：1)無味乾燥な線維芽細胞様/筋線維芽細胞様細胞の無秩序に配置された交差する束、 2)成熟した脂肪（すなわち脂肪）組織、および3)原始的な外観の紡錘形から星形の細胞からなる、血管が豊富な粘液性（すなわち、通常の結合組織よりも青または紫がかった結合組織）結節。これらの病変には慢性炎症細胞（リンパ球、マクロファージ、形質細胞など）の凝集体がよく見られます。線維芽細胞/筋線維芽細胞、脂肪組織、粘液層の相対的な割合は症例によって異なります。^[2]

少数の症例における FHI 腫瘍組織の以前の免疫組織化学分析では、さまざまな結果が得られています。最近のより大規模な研究では、検査した症例の 75% で、主に線維芽細胞/筋線維芽細胞領域に位置する細胞、および時折粘液様領域に位置する細胞によって平滑筋アクチン タンパク質のさまざまな発現が見られ、すべての症例で脂肪組織領域の脂肪細胞によってS100タンパク質が発現され、すべての症例で粘液様領域および線維芽細胞/筋線維芽細胞領域の細胞によってCD34タンパク質が発現され、デスミンタンパク質を発現する細胞はどの症例でも検出されませんでした。^[2]より小規模で最近の研究では、13 の FHI 症例のうち 8 つで線維芽細胞/筋線維芽細胞領域に平滑筋アクチン タンパク質を発現する腫瘍細胞があり、8 のうち 6 つで粘液様領域に CD34 タンパク質を発現する腫瘍細胞があり、7 のうち 7 つで脂肪組織領域の腫瘍細胞が S100 タンパク質を発現していることもわかりました。^[8]これらのタンパク質の1つまたは複数の発現パターンが、FHIを他の腫瘍型と区別するのに役立つことはまだわかっていません。^[11]

上皮成長因子受容体タンパク質の生成をコードする EGFR 遺伝子は、染色体7の短腕 (または「p」腕)のバンド11.2に位置しています。^[12] EGFR遺伝子染色体領域をターゲットとし、サンガー配列決定によって確認された次世代シーケンシングを使用した研究では、13 件のFHI試験症例のうち 13 件の腫瘍細胞でこの遺伝子のエクソン20 に挿入および/または欠失変異が検出されました。 ^{[13] [14]}正常な EGFR タンパク質の活動はチロシンキナーゼ阻害薬によって阻害されますが、 EGFRエクソン 20 変異遺伝子によってコードされるほとんどのタンパク質は、EGFR キナーゼドメインの構造構成のため、これらの薬剤に反応しません。ただし、これらの変異EGFR遺伝子によってコードされる特定のタンパク質バリアントは、FHI 症例のサブセットに対して依然として感受性があり、潜在的な治療オプションとなる可能性があります。いずれにせよ、これらのEGFRを同定することで、FHIを、巨細胞線維芽腫などFHIと形態が類似した他の小児紡錘細胞腫瘍と区別するのに役立ちます。^[5]

肉腫様形態の領域を有する腫瘍を有する 2 件の FHI 症例に対してゲノム マイクロアレイ解析を実施したところ、肉腫様細胞、高二倍体 (つまり、通常の 48 個より少なくとも 2 個多い染色体を持つ細胞)、近四倍体 (つまり、一部の染色体で通常の 2 個ではなく 4 個)、いくつかの染色体で単一染色体増加、および1 番目と 11 番目の染色体の p 腕におけるヘテロ接合性の喪失が最初の症例で見つかり、2 番目の症例では 10 番目の染色体の p 腕の喪失、14 番目の染色体の喪失、および 22q 染色体の q 腕の一部の喪失が見つかりました。これら 2 件の症例は、EGFR遺伝子の異常の再発とともに、FHI が腫瘍性腫瘍であるという見解を強く支持しています。^[5]

FHI の診断は、出生時または 1～2 歳未満の人によく見られる皮下腫瘍としての所見、線維芽細胞/筋線維芽細胞、脂肪組織、粘液層からなる非常に特徴的な組織病理、および前のセクションで説明したEGFR遺伝子変異の 1 つを持つ腫瘍細胞が含まれていることに依存します。 ^{[2] [5]}これらの要因の組み合わせにより、FHI は最近定義された 3 つの腫瘍 (線維芽細胞性結合組織母斑、メダリオン様真皮樹状細胞過誤腫、プラーク様 CD34 陽性真皮線維腫^[11] ) やさまざまな小児紡錘形細胞腫瘍と明確に区​​別されます。^{[5]腫瘍が FHI であることを示唆するには、}磁気共鳴画像法などの腫瘍画像法も役立つ場合があります。^{[7] [15] [16]}

FHI腫瘍は、治療せずに放置すると、診断後約5年もの間増殖することが記録されています。^[17]これらの腫瘍に対する治療法としては、明確なマージン（つまり、すべての腫瘍組織を除去すること）での完全な外科的切除が挙げられます。いくつかの研究では、切除部位の再発率は約15％ですが、専門施設では1％という低い再発率が報告されています。^[8]これらの腫瘍は転移（つまり、離れた組織に広がる）せず、長期予後は良好です。^{[1] [7]}

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