レボシメンダン

レボシメンダン
臨床データ
商号	シムダックス
AHFS / Drugs.com	国際医薬品名
; 投与経路	IV
ATCコード	C01CX08 ( WHO );
法的地位
法的地位	一般的に：℞（処方箋のみ）;
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	85%（経口）
タンパク質結合	97～98%
代謝	広範囲の肝臓
消失半減期	約1時間（レボシメンダン）、75～80時間（代謝物）
排泄	尿（54％）、糞便（44％）
識別子
	IUPAC名 2-[[4-[(4 R )-4-メチル-6-オキソ-4,5-ジヒドロ-1 H -ピリダジン-3-イル]フェニル]ヒドラジニリデン]プロパンジニトリル;
CAS番号	141505-33-1 ;
パブケム CID	3033825;
ドラッグバンク	DB00922 ;
ケムスパイダー	2298414 ;
ユニ	C6T4514L4E;
ケッグ	D04720 ;
チェビ	チェビ:50567 ;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID9046445;
ECHA 情報カード	100.189.828
化学および物理データ
式	C14H12N6Oの
モル質量	280.291 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 O=C2N/N=C(/c1ccc(N/N=C(\C#N)C#N)cc1)[C@H](C)C2;
	InChI InChI=1S/C14H12N6O/c1-9-6-13(21)19-20-14(9)10-2-4-11(5-3-10)17-18-12(7-15)8- 16/h2-5,9,17H,6H2,1H3,(H,19,21)/t9-/m1/s1 ; キー:WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

レボシメンダン( INN ) / ˌ l iː v oʊ s aɪ ˈ m ɛ n d ən /は、急性代償不全うっ血性心不全の治療に使用されるカルシウム感作薬です。Simdax ( Orion Corporation )という商標名で販売されています。この薬は全体として2つの作用機序を持っています。トロポニンに結合することでカルシウム感受性が高まり、その結果、陽性変力作用が高まり、変力作用が高まります。次に、この薬は血管平滑筋細胞の ATP感受性カリウムチャネルを開くことができ、この薬の血管拡張作用によって前負荷と後負荷が減少し、心臓への負担が軽減されます。この薬は FDAによる審査中ですが、米国での使用はまだ承認されていません。

作用機序

レボシメンダンはカルシウム感作薬で、心臓のカルシウムに対する感受性を高め、細胞内カルシウム濃度を上昇させることなく心臓の収縮力を高めます。レボシメンダンは、カルシウム依存的に心臓トロポニンCに結合することで心筋細胞のカルシウム感受性を高め、陽性変力作用を発揮します。また、血管平滑筋のアデノシン三リン酸（ATP）感受性カリウムチャネルを開いて平滑筋を弛緩させることで、血管拡張作用もあります。変力作用と血管拡張作用の組み合わせにより、収縮力が高まり、前負荷と後負荷が減少します。さらに、心筋細胞のミトコンドリア（ATP）感受性カリウムチャネルも開くことで、この薬は心臓保護作用を発揮します。^[1]

臨床使用

適応症

レボシメンダンは、従来の治療では不十分な状況で、また変力剤によるサポートが適切であると考えられる場合に、急性代償不全の重症うっ血性心不全に対する変力剤によるサポートに適応されます。

大規模な臨床プログラムにおける第3相試験の一部には、LIDO（患者数200人）、RUSSLAN（500人）、REVIVE-I（100人）、REVIVE-II（600人）、SURVIVE（1350人）などの試験が含まれます。臨床データベースには、第IIb相および第III相二重盲検ランダム化試験の患者3500人以上が含まれています。^[2]

SURVIVE試験では、ドブタミン群の患者と比較して、レボシメンダン群の患者の血漿B型ナトリウム利尿ペプチド濃度が低下したにもかかわらず、レボシメンダンは180日時点での全死亡率を有意に低下させなかった。^[3]しかし、遡及的サブグループ解析では、レボシメンダンはCHFの既往歴のある患者や急性代償不全で入院したβ遮断薬療法中の患者の治療においてドブタミンよりも優れていた。^[4]

ライセンスステータス

オリオン社はもともとレボシメンダンを開発し、1998年に米国で新薬申請を行いました。しかし、食品医薬品局（FDA）がさらなる試験の実施を要求したため、オリオン社は1999年11月に申請を取り下げました。オリオン社は2000年にスウェーデンでの販売承認を最初に取得しました。^[5]それ以来、世界60カ国が急性心臓治療薬としてこの薬を承認していますが、北米では未承認のままです。現在、テナックス・セラピューティクス社が駆出率が保持された心不全に起因する肺高血圧症（PH-HFpEF）患者の罹患率低下を目的に第3相開発中です。^[6]

禁忌

レボシメンダンは、中等度から重度の腎機能障害、重度の肝機能障害、重度の心室充満または流出路閉塞、極度の低血圧および心拍数の上昇、および/または異常な心拍リズム（トルサード・ド・ポアント）の既往歴のある患者には禁忌である。^[7]

副作用

レボシメンダン療法に関連する一般的な薬物有害反応（患者の 1% 以上）には、頭痛、低血圧、不整脈（心房細動、期外収縮、心房頻脈、心室頻脈）、心筋虚血、低カリウム血症、および/または吐き気などがあります（Rossi、2006 年）。

処方

レボシメンダンは、静脈内注入用の 2.5 mg/mL 濃縮液として販売されています。濃縮液は、注入前に 5% グルコース溶液で希釈されます。

参考文献

^ Papp Z, Édes I, Fruhwald S, De Hert SG, Salmenperä M, Leppikangas H, et al. (2012年8月). 「レボシメンダン：分子メカニズムと臨床的影響：レボシメンダンの作用機序に関する専門家のコンセンサス」. International Journal of Cardiology . 159 (2): 82–7. doi :10.1016/j.ijcard.2011.07.022. PMID 21784540.
^ ニーミネン MS、フルーヴァルト S、ヘンクス LM、スオミネン PK、ゴードン AC、キヴィッコ M、ポレセロ P (2013)。「レボシメンダン：現在のデータ、臨床使用、および将来の開発」。心臓、肺、血管。5 (4): 227–45。PMC 3868185。PMID 24364017。
^ Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M, Cohen-Solal A, Kleber FX, Pocock SJ, et al. (2007年5月). 「急性代償不全心不全患者に対するレボシメンダンとドブタミンの比較：SURVIVEランダム化試験」. JAMA . 297 (17): 1883–91. doi : 10.1001/jama.297.17.1883 . PMID 17473298.
^ Böhm M, Link A, Cai D, Nieminen MS, Filippatos GS, Salem R, et al. (2011 年 5 月). 「重症急性心不全治療からの回復に対する β 遮断薬療法の有益な関連性: 静脈内強心薬サポートを必要とする急性心不全患者の生存試験のデータ」. Critical Care Medicine . 39 (5): 940–4. doi :10.1097/CCM.0b013e31820a91ed. PMID 21283007. S2CID 1396039.
^ Orion. 「Simdax (levosimendan) Fact Sheet」（PDF） . Orion. 2012年5月28日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2013年2月16日閲覧。
^ Tenax Therapeutics. 「Levosimendan - Tenax Therapeutics」. Tenax Therapeutics . 2022年11月27日閲覧。
^ Rossi S, ed. (2006).オーストラリア医薬品ハンドブック. アデレード: オーストラリア医薬品ハンドブック.

[Papp-1] Papp Z, Édes I, Fruhwald S, De Hert SG, Salmenperä M, Leppikangas H, et al. (2012年8月). 「レボシメンダン：分子メカニズムと臨床的影響：レボシメンダンの作用機序に関する専門家のコンセンサス」. International Journal of Cardiology . 159 (2): 82–7. doi :10.1016/j.ijcard.2011.07.022. PMID 21784540.

[Nieminen-2] ニーミネン MS、フルーヴァルト S、ヘンクス LM、スオミネン PK、ゴードン AC、キヴィッコ M、ポレセロ P (2013)。「レボシメンダン：現在のデータ、臨床使用、および将来の開発」。心臓、肺、血管。5 (4): 227–45。PMC 3868185。PMID 24364017。

[Mebazaa-3] Mebazaa A, Nieminen MS, Packer M, Cohen-Solal A, Kleber FX, Pocock SJ, et al. (2007年5月). 「急性代償不全心不全患者に対するレボシメンダンとドブタミンの比較：SURVIVEランダム化試験」. JAMA . 297 (17): 1883–91. doi : 10.1001/jama.297.17.1883 . PMID 17473298.

[Böhm-4] Böhm M, Link A, Cai D, Nieminen MS, Filippatos GS, Salem R, et al. (2011 年 5 月). 「重症急性心不全治療からの回復に対する β 遮断薬療法の有益な関連性: 静脈内強心薬サポートを必要とする急性心不全患者の生存試験のデータ」. Critical Care Medicine . 39 (5): 940–4. doi :10.1097/CCM.0b013e31820a91ed. PMID 21283007. S2CID 1396039.

[5] Orion. 「Simdax (levosimendan) Fact Sheet」（PDF） . Orion. 2012年5月28日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2013年2月16日閲覧。

[6] Tenax Therapeutics. 「Levosimendan - Tenax Therapeutics」. Tenax Therapeutics . 2022年11月27日閲覧。

[7] Rossi S, ed. (2006).オーストラリア医薬品ハンドブック. アデレード: オーストラリア医薬品ハンドブック.