水素結合触媒

水素結合触媒は、水素結合相互作用を利用して有機反応を加速および制御する有機触媒の一種です。生物系では、水素結合は多くの酵素反応において、基質分子の配向と反応障壁の低下の両方において重要な役割を果たしています。^{[1]この分野は、}ルイス酸触媒の研究と比較すると比較的未発達です。^[2]

水素結合供与体は、さまざまなメカニズムを通じて反応を触媒することができます。水素結合は、アニオン中間体を安定化することができます。それらはアニオンを隔離し、反応性求電子カチオンの形成を可能にします。より酸性の強い供与体は、プロトン化によって求電子剤を活性化する一般的な酸または特定の酸として作用することができます。強力なアプローチは、反応の両方のパートナー、例えば求核剤と求電子剤を同時に活性化することであり、「二機能触媒」と呼ばれます。すべての場合において、触媒分子と基質の密接な関係により、水素結合触媒はエナンチオ選択性を誘導する強力な方法にもなります。

水素結合触媒は、多くの場合、製造が簡単で、比較的堅牢であり、高いエナンチオマー純度で合成することができます。水素結合供与体によって触媒される新しい反応は、アルドール付加、ディールス・アルダー付加環化、マンニッヒ反応などの一般的な有機反応の非対称変種を含め、ますます多くのペースで発見されています。^[3]

多くの有機反応では、アルデヒド、アミド、イミンなどの官能基の求核攻撃による四面体中間体の形成が伴います。これらの場合、水素結合供与体による触媒は魅力的な戦略です。これは、アニオン性四面体中間体が出発化合物よりも優れた水素結合受容体であるためです。これは、初期の触媒基質複合体と比較して、より多くの負電荷を持つ遷移状態が安定化されることを意味します。

たとえば、典型的なアシル置換反応では、出発カルボニル化合物は、1 つ、2 つ、または場合によってはそれ以上の水素結合を介して触媒に配位します。求核剤の攻撃中、四面体中間体に達するまで酸素に負電荷が蓄積します。したがって、形式的に負の酸素は、負電荷の増加により、出発カルボニル酸素よりもはるかに強い水素結合を形成します。エネルギー的には、これは中間体と遷移状態を低下させる効果があり、反応を加速します。

この触媒モードは、セリンプロテアーゼなどの多くの酵素の活性部位に見られます。^[4]この例では、アミドカルボニルは2つのN-Hドナーに配位しています。生物学においてカルボニル反応を促進するように設計されたこれらの多重配位部位は、「オキシアニオンホール」と呼ばれます。セリン求核剤の送達により四面体中間体が形成され、オキシアニオンホールへの水素結合の増加によって安定化されます。

多くの合成触媒は、さまざまな求電子剤を活性化するためにこの戦略を採用しています。たとえば、キラルなBINOL触媒を使用すると、エノンをアルデヒドに付加するMorita-Baylis-Hillman反応を高いエナンチオ選択性で行うことができます。^{[5]求核剤は、エノンへのPEt} ₃の共役付加から生成されるエノラート型種であり、触媒に配位したアルデヒドにエナンチオ選択的に付加します。

カルボニルに加えて、イミンなどの他の求電子剤も使用できます。たとえば、単純なキラルチオ尿素触媒を使用すると、芳香族イミンとシルイルケテンアセタールの不斉マンニッヒ反応を、ほぼ定量的な変換で高いeeで触媒できます。^[6]この反応のメカニズムは完全には解明されておらず、反応は基質特異的であり、特定の芳香族求電子剤にのみ有効です。

この活性化モードの範囲には、求電子剤、求核剤、触媒構造の組み合わせが含まれます。さらに、ニトロソ化合物へのエノラート付加^[7]やエポキシドの開環^[8]など、オキシアニオン中間体を伴う類似の反応もこの戦略で触媒されています。

研究されているもう 1 つの戦略は、遷移状態で部分的な負電荷を発生する反応の安定化です。最も一般的な応用例は、本質的に協奏的かつ周環式に近い反応です。反応の過程で、1 つのフラグメントが部分的な負の特性を発生し、遷移状態は水素結合を受け入れることによって安定化できます。

実証的な例としては、ヤコブセン研究グループが報告したエステル置換アリルビニルエーテルのクライゼン転位の触媒作用がある。 ^[9]キラルグアニジニウム触媒は、高いエナンチオ選択性で室温付近で反応を促進することがわかった。遷移状態の間、アミジニウム触媒に配位したフラグメントは、酸素の電気陰性度と電子吸引性エステル基のために部分的なアニオン特性を発現する。これにより水素結合の強度が増し、遷移状態エネルギーが低下するため、反応が加速される。

同様に、ディールス・アルダー反応などの環化付加反応でも、相手が適切に置換されると負電荷が発生することがある。代表的な例として、Rawal らは、ディールス・アルダー反応を触媒できる α,α,α',α'-テトラアリール-2,2-二置換 1,3-ジオキソラン-4,5-ジメタノール ( TADDOL ) をベースにしたキラル触媒を開発した。次の例では、電子が非常に豊富なジエンと電子が乏しいジエノフィルとの反応により、エナール断片に著しい負電荷が発生し、TADDOL (Ar = 1-ナフチル) への水素結合が増加することで遷移状態が安定化されると考えられる。^[10]

水素結合触媒は、ハロゲン化物などのアニオンを抽出して配位させることで求電子種の形成を助け、反応を加速させることもできる。尿素およびチオ尿素触媒は、アニオン結合触媒において最も一般的な供与体であり、ハロゲン化物および他のアニオンを結合する能力は文献で十分に確立されている。^[11]キラルアニオン結合触媒の使用は、不斉イオン対を生成し、顕著な立体選択性を誘導することができる。

アニオン結合触媒を介して進行すると提案された最初の反応の1つは、チオ尿素触媒下でのTMSClによるヒドロキシラクタムのピクテ-スペングラー型環化である。^[12]提案されたメカニズムでは、最初にヒドロキシル基が塩化物に置換された後、重要なイオン対が形成される。活性化イミニウムイオンはキラルなチオ尿素結合塩化物と密接に結合し、分子内環化は高い立体選択性で進行する。

非対称イオン対は分子間反応でも攻撃されることがある。興味深い例として、エノールシラン求核剤のオキソカルベニウムイオンへの非対称付加は、アニオン結合を介して触媒的にオキソカルベニウムを形成することによって達成できる。^[13]アセタールから始めて、三塩化ホウ素でクロロエーテルを生成し、エノールシランおよび触媒と反応させる。オキソカルベニウム-チオ尿素-塩化物錯体の形成メカニズムは完全には解明されていない。反応条件下では、クロロエーテルがエピマー化し、チオ尿素が立体選択的に塩化物と結合して密接に結合したイオン対を形成できると考えられている。この非対称イオン対はその後シランによって攻撃され、アルキル化生成物を生成する。

アニオン結合機構の一例としては、下の図に示すヤコブセンのアミドチオ尿素触媒によるイミンのヒドロシアン化がある。この反応は、計算、分光学、標識、および速度論的実験を通じて最も広範に研究されている反応の 1 つでもある。^[14]触媒に結合したイミンにシアン化物を直接添加することも検討されたが、触媒によって制御されるイミニウム - シアン化物イオン対の形成を伴う代替機構は、障壁が 20 kcal/mol 低いと計算された。提案されている最も可能性の高い機構は、HCNと平衡状態にある HNC に触媒が結合することから始まる。次に、この錯体がイミン分子をプロトン化し、触媒と結合してイミニウム - シアン化物イオン対を形成し、シアン化物アニオンを安定化する。イミニウムは、触媒分子上のアミドカルボニルとも相互作用すると考えられている (下の二機能触媒を参照)。結合したシアン化物アニオンは回転し、炭素を介してイミニウムを攻撃します。研究者らは、イミンと尿素の結合は分光法によって観察され、初期の速度論実験によって裏付けられていたものの、イミンの結合はオフサイクルであり、すべての証拠はチオ尿素に結合したシアン化物が関与するこのメカニズムを示していると結論付けています。

水素結合触媒と一般的な酸触媒を区別することは難しい場合が多い。^[3]水素結合供与体は、弱酸性からリン酸のような本質的に強いブレンステッド酸まで、様々な酸性度を持ち得る。反応の過程でのプロトン移動の程度を見ることは困難であり、ほとんどの反応で徹底的に調査されていない。しかし、強酸触媒は、この連続体の極端な例であり、触媒挙動が類似していることから、水素結合触媒と一緒にグループ化されることが多い。これらの反応の活性化メカニズムには、求電子性パートナーの最初のプロトン化が含まれる。これにより、基質がより求電子性になり、イオン対が生成され、それを通じて立体化学情報を伝達することが可能になる。

基質のほぼ完全なプロトン化を伴う不斉触媒は、芳香族アルジミンと炭素求核剤とのマンニッヒ反応に効果的であることがわかっている。^[15]さらに、フランのアザフリーデルクラフツ反応、ジアゾカルボニル化合物のアミドアルキル化、アルジミンの不斉ヒドロホスホニル化、移動水素化も報告されている。^[3]キラルブレンステッド酸は、BINOLなどのキラルアルコールから簡単に調製できることが多く、分子認識研究におけるその有用性が確立されているため、すでに文献に多くが発表されている。^[16]

水素結合触媒の主な利点の 1 つは、反応を促進するために複数の非共有結合相互作用を行う触媒を構築できることです。反応中に水素結合供与体を使用して反応中心を活性化または安定化することに加えて、ルイス塩基、アレーン、または追加の水素結合部位などの他の官能基を導入して、さらなる安定化をもたらしたり、他の反応パートナーに影響を与えたりすることも可能です。

例えば、コリスミ酸のクライゼン転位を触媒する天然酵素コリスミ酸ムターゼは、上で説明したアニオン性フラグメント安定化戦略の一例であるエノラート様フラグメントの安定化に関与する水素結合に加えて、他の多くの相互作用を特徴としています。 ^[17]重要な相互作用は、遷移状態でのカチオン-π相互作用による他のカチオン性アリルフラグメントの安定化です。多くの追加の水素結合の使用には、いくつかの推定目的があります。酵素への複数の水素結合の安定化は、結合のエントロピーコストを克服するのに役立ちます。さらに、相互作用は基質を反応性コンフォメーションに保持するのに役立ち、酵素触媒反応の活性化エントロピーはほぼゼロですが、溶液中の典型的なクライゼン転位の活性化エントロピーは非常に負です。

カチオン-π相互作用の利用は、合成触媒を用いた反応にも応用されている。アニオン結合とカチオン-π戦略の組み合わせは、エナンチオ選択的カチオン多環化反応に使用できる。^[18]遷移状態では、チオ尿素基が塩化物と結合し、芳香族系が関連するポリエンカチオンを安定化することが提案されている。これを裏付けるように、芳香族環のサイズを大きくすると、収率と立体選択性の両方が向上する。エナンチオ選択性は、アリール基の分極率と四重極モーメントの両方とよく相関している。

非常に多くの触媒や反応は、遷移状態を安定化するために求電子剤と結合することを伴うため、多くの二官能性触媒はルイス塩基性の水素結合受容体部位も呈する。代表的な例として、Deng らは立体選択的マイケル反応を促進できるチオ尿素アミン触媒を開発した。^[19]提案された遷移状態では、チオ尿素 N–H 供与体の 1 つがマイケル受容体に配位し、負電荷の蓄積を安定化する。塩基性窒素孤立電子対は、求核剤を配位する水素結合受容体として働くが、遷移状態では求核性エノラート付加を促進する一般塩基として働く。

求核性パートナーと求電子性パートナーの両方を反応に関与させ、遷移状態でそれらを安定化するというこのモチーフは、二機能触媒では非常に一般的であり、チオ尿素有機触媒に関する記事にはさらに多くの例が記載されています。

合成オリゴペプチドを使用して触媒を行う比較的新しい戦略により、多くの触媒方法の例が生まれました。^[20]ペプチドには水素結合の可能性のある複数の部位があり、これらが基質とどのように結合するか、またはどのように反応を促進するかは一般には理解されていません。ペプチドは非常にモジュール化されているという利点があり、これらの触媒は多くの場合、大規模なアレイでスクリーニングされます。以下に示すアルドール反応など、高度にエナンチオ選択的な反応がこの方法で発見されています。

合成ペプチドによって触媒される他の変換には、ヒドロシアン化、アシル化、共役付加、アルデヒド-イミンカップリング、アルドール反応、臭素化などがあります。遷移状態の性質は不明ですが、多くの例では、触媒構造の小さな変化が反応性に劇的な影響を及ぼします。ペプチド内および触媒と基質間の多数の水素結合が協力して触媒の幾何学的要件を満たす必要があると仮定されています。これを超えると、触媒の設計とメカニズムの理解は、ペプチドのライブラリのテストを必要とする程度にしか進んでいません。

触媒反応で使用される水素結合供与体の種類は、類似した触媒戦略の間でも、反応ごとに大きく異なります。特定のシステムは広範囲に研究され、最適化されることが多いですが、反応に最適な供与体や触媒構造と反応性の関係についての一般的な理解は大きく欠如しています。望ましい反応を望ましい選択性で促進するように構造を合理的に設計することはまだ現実的ではありません。しかし、現代の水素結合触媒反応は、主に、実験的にさまざまな状況で効果的であると思われるいくつかのタイプのシステムに焦点を当てています。^[21]これらは「特権構造」と呼ばれています。ただし、金属配位水素結合供与体などの他の構造的足場やモチーフも有望な結果を示していることは注目に値します。^[22]

• 尿素とチオ尿素は、最も一般的な構造であり、さまざまな負に帯電した中間体を安定化できるだけでなく、陰イオン結合触媒としても機能します。二官能性尿素とチオ尿素触媒は、文献に豊富に存在します。チオ尿素は、アミノ基がより正に帯電しているため、尿素よりも強い水素結合供与体（つまり、より酸性）^{であることがよくあります[23] 。}量子化学分析により、OとSの相対的な電気陰性度では説明できないこの直感に反する現象は、カルコゲン原子の有効立体サイズに起因することが。 ^[24]
• グアニジニウムイオンとアミジニウムイオンは、尿素やチオ尿素の構造的類似物であり、同様の反応を触媒しますが、正電荷を持つため、より強力な供与体であり、はるかに酸性が強いです。グアニジニウムイオンとアミジニウムイオンの触媒作用のメカニズムには、多くの場合、基質の部分的なプロトン化が関与していると考えられています。
• ジオール触媒は、基質と単一の水素結合を形成し、もう一方のヒドロキシル基は内部水素結合に参加すると考えられています。これらは、研究された最も初期の水素結合触媒の一部です。これらは、ヘテロディールス・アルダー反応におけるアルデヒドジエノフィルへの配位など、遷移状態における部分的なアニオン電荷の安定化に最もよく使用されます。
• リン酸触媒は最も一般的な強酸触媒であり、イミンなどの塩基性基質とキラルイオン対を形成することによって作用します。
• スクアラミド触媒はメチルスクアレートなどの出発物質から容易に調製でき、低い触媒負荷量で高い活性を示す。スクアラミド触媒は、いくつかのシナリオではチオ尿素有機触媒の代替となり得る^{。 [25] [26]}スクアラミドはチオ尿素よりもハロゲン化物イオンに対する親和性が高い。 ^[27]

  

一般的に、ドナー部位の酸性度はドナーの強度とよく相関します。例えば、チオ尿素触媒に電子吸引性のアリール置換基を加えることは一般的な戦略であり、これにより酸性度が高まり、水素結合の強度が高まります。しかし、ドナーの強度が望ましい反応性とどのように相関するかはまだ明らかではありません。重要なことは、より酸性の強い触媒が必ずしもより効果的であるわけではないということです。例えば、尿素はチオ尿素よりも約6 pKa単位酸性度が低いですが、尿素が反応を触媒する上で著しく劣っているというのは一般的には真実ではありません。^[28]

さらに、触媒上の置換基の変化が及ぼす影響はほとんどよく理解されていない。置換基を少し変えるだけで、反応性や選択性が完全に変わることがある。その一例は、最初によく研究されたチオ尿素触媒の1つである二官能性ストレッカー反応触媒の最適化研究であった。^[29]具体的には、サリチルアルジミン置換基のX置換基を変化させると、典型的な電子吸引性または電子供与性の置換基は速度にほとんど影響を与えないが、酢酸エステルやピバロエートなどのエステル置換基は顕著な速度加速を引き起こすことが判明した。この観察結果は、反応の過程でX基が反応中心から遠く離れており、電子工学が原因ではないように思われることを考えると、合理化が困難である。

現在までに、多数の反応が発見されているにもかかわらず、天然物質の合成における水素結合触媒の例はほとんどありません。一般的に、必要な触媒量が多く、基質特異性が極めて高いため、水素結合触媒はまだ役に立ちません。

インドールアルカロイドである(+)-ヨヒンビン^[30]のヤコブセン合成では、ピロール置換チオ尿素触媒を用いた初期のエナンチオ選択的ピクテ・スペングラー反応により、グラム規模の生成物が94% eeおよび81%の収率で得られた。合成の残りの部分は、還元アミノ化と分子内ディールス・アルダー反応を用いて短時間で行われた。

2008年に竹本は、二官能性触媒によるマイケルカスケードを利用した(−)-エピバチジンの簡潔な合成法を明らかにした。^[31] β-ニトロスチレンへの最初の不斉マイケル付加の後、分子内マイケル付加により環状ケトエステル生成物が75% eeで得られる。標準的な官能基操作と分子内環化により天然物が得られる。

全合成のほかに、水素結合触媒は入手困難なキラル小分子の大量合成にも応用されている。一例として、2009年にネイチャー誌に報告されたチオ尿素触媒を用いたグラム規模の非天然アミノ酸のストレッカー合成がある。 ^[32]触媒は、ポリマー結合型か均一型かにかかわらず、天然tert-ロイシン由来であり、ベンズヒドリルアミンと水性HCNからのストレッカー生成物の形成を触媒することができる（触媒負荷量4モル％）。ニトリルの加水分解と脱保護により、純粋な非天然tert-ロイシンが84％の全収率と99％のeeで生成される。

• 有機触媒
• チオ尿素有機触媒
• 水素結合

• 水素結合触媒。エバンス グループ ミーティングでの Peter H. Fuller によるプレゼンテーション。リンク
• 不斉水素結合触媒。マクミラン グループ ミーティングでの Anthony Mastracchio によるプレゼンテーション。リンク
• 不斉触媒における水素結合。レイトン グループ ミーティングでの Uttam Tambar によるプレゼンテーション。リンク
• キラル水素結合供与体による不斉触媒。Zhenglai FangによるWipfグループ会議発表 リンク
• エナンチオ選択的有機触媒。Peter I. Dalko 編、Wiley-VCH: Weinheim、2007 年。