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| エイリアス | AGL、GDE、アミロ-α-1,6-グルコシダーゼ、4-α-グルカノトランスフェラーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：610860; MGI : 1924809;ホモロジーン: 536;ジーンカード：AGL; OMA :AGL - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ヒトのグリコーゲン脱分岐酵素は、 AGL遺伝子 によってコードされるタンパク質である。[5]この酵素は、体内のブドウ糖の貯蔵庫として機能するグリコーゲンの分解に不可欠である。この酵素は、別々のグルコシルトランスフェラーゼとグルコシダーゼ活性を有する。 [6] [7]
この酵素はホスホリラーゼとともに、筋肉や肝臓のグリコーゲン蓄積物からブドウ糖貯蔵物を動員する。これはほとんどの生物の主要なエネルギー貯蔵源を構成する。グリコーゲン分解は、血糖値の恒常性バランスを維持するために、インスリンやグルカゴンなどのさまざまなホルモンによって、特に肝臓で高度に制御されている。 [8]グリコーゲン分解がグリコーゲン脱分岐酵素の変異によって損なわれると、グリコーゲン貯蔵疾患III型などの代謝性疾患を引き起こす可能性がある。[6] [7]
グリコーゲン分解の2つの段階、グルコシルトランスフェラーゼとグルコシダーゼは、哺乳類、酵母、一部の細菌では単一の酵素によって実行されますが、大腸菌やその他の細菌では2つの異なる酵素によって実行されるため、命名が複雑になります。両方の機能を触媒するタンパク質は、グリコーゲン脱分岐酵素（GDE）と呼ばれます。グルコシルトランスフェラーゼとグルコシダーゼが異なる酵素によって触媒される場合、グリコーゲン脱分岐酵素は通常、グルコシダーゼ酵素を指します。一部の文献では、グルコシダーゼのみを実行できる酵素を脱分岐酵素と呼びます。[9]
関数
グリコーゲン脱分岐酵素はホスホリラーゼとともに、グリコーゲンの分解とグルコースの動員に機能します。ホスホリラーゼがグリコーゲンの分岐を4つのグルコース残基まで消化すると、それ以上の残基は除去しません。グリコーゲン脱分岐酵素は、グリコーゲン分解に関与する主要酵素であるホスホリラーゼによるグリコーゲン貯蔵の動員を支援します。ホスホリラーゼは、グリコーゲン中の隣接するグルコース分子間のα-1,4-グリコシド結合のみを切断できますが、分岐はα-1,6結合としても存在します。ホスホリラーゼは分岐点から4つの残基に達すると切断を停止します。10残基のうち1つは分岐しているため、ホスホリラーゼのみによる切断ではグリコーゲン貯蔵の動員には不十分です。[10] [11]ホスホリラーゼが異化を再開する前に、脱分岐酵素は次の2つの機能を実行します。
- 4-α-D-グルカノトランスフェラーゼ（EC 2.4.1.25）、またはグルコシルトランスフェラーゼは、4残基グリコーゲン分岐から3つのグルコース残基を近くの分岐に転移する。これにより、α-1,6グリコシド結合を介してグルコース鎖に結合した1つのグルコース残基が露出する[10]
α-1,6結合の切断のメカニズム。
したがって、分岐除去酵素、トランスフェラーゼ、および α-1,6-グルコシダーゼは、分岐したグリコーゲン構造を直線状のものに変換し、ホスホリラーゼによるさらなる切断への道を開きます。
構造と活動
2つの酵素
大腸菌やその他の細菌では、グルコシルトランスフェラーゼとグルコシダーゼの機能は2つの異なるタンパク質によって実行されます。大腸菌では、グルコース転移は、遺伝子malQによってコードされる78.5 kDaのタンパク質である4-α-グルカノトランスフェラーゼによって実行されます。[14] 2番目のタンパク質は、デブランチング酵素と呼ばれ、α-1,6-グルコース切断を実行します。この酵素は分子量73.6 kDaで、遺伝子glgXによってコードされています。[15] 2つの酵素の活性は必ずしも連動しているわけではありません。大腸菌では、 glgXはグルカノトランスフェラーゼの作用なしに、4サブユニット分岐の切断を選択的に触媒します。この切断生成物であるマルトテトラオースは、マルトデキストリンホスホリラーゼによってさらに分解されます。[6] [16]
大腸菌GlgXは、タンパク質イソアミラーゼと構造的に類似している。モノマータンパク質には、8本の平行なβ鎖が8本の平行なα鎖に囲まれた中央ドメインが含まれている。この構造で注目すべきは、長さ26オングストローム、幅9オングストロームの溝で、そこには4つのグルコース分岐を切断前に安定化させると考えられる芳香族残基が含まれている。[6]
古細菌 Sulfolobus solfataricusのグリコーゲン分解酵素treX は、1 つの活性部位を 2 つの活性 (アミロシダーゼ活性とグルカノトランスフェラーゼ活性) に使用する興味深い例です。TreX は構造的に glgX に似ており、質量は 80kD で、活性部位は 1 つです。[9] [17]ただし、どちらの glgX とも異なり、treX は溶液中で二量体および四量体として存在します。TreX のオリゴマー形態は、酵素の形状と機能の両方を変更する上で重要な役割を果たしているようです。二量体化は、活性部位の近くにある「柔軟なループ」を安定化させると考えられています。これが、treX (glgX ではなく) がグルコシルトランスフェラーゼ活性を示す理由を説明する鍵となる可能性があります。四量体として、treX の触媒効率は二量体形態の 4 倍になります。[6] [18]
2つの触媒部位を持つ1つの酵素
哺乳類と酵母では、単一の酵素が両方の分岐除去機能を果たします。[19]ヒトグリコーゲン分岐除去酵素（遺伝子：AGL）は、分子量175 kDaのモノマーです。AGLの2つの触媒作用は互いに独立して機能できることが示されており、複数の活性部位が存在することを示しています。この考えは、ポリヒドロキシアミンなどの活性部位の阻害剤によって強化されており、ポリヒドロキシアミンはグルコシダーゼ活性を阻害する一方で、トランスフェラーゼ活性は測定可能な変化を示さないことがわかりました。[20]グリコーゲン分岐除去酵素は、複数の触媒部位を含み、モノマーとして活性である唯一の既知の真核生物酵素です。[21] [22]
いくつかの研究では、酵母GDEのC末端半分はグルコシダーゼ活性に関連し、N末端半分はグルコシルトランスフェラーゼ活性に関連していることが示されています。[19]これらの2つの活性部位に加えて、AGLにはグリコーゲンポリマーに結合できる3番目の活性部位が含まれているようです。[23]下の図に示すように、活性部位内の7つのサブユニットに対応するように、鎖の6つのグルコース分子と分岐グルコースに結合すると考えられています。[24]
Candida glabrata GDEの構造が報告されている。[25]構造から、GDEの異なるドメインがグルカノトランスフェラーゼとグルコシダーゼの活性をコードしていることが明らかになった。それらの触媒は、それぞれアルファアミラーゼとグルコアミラーゼの触媒に似ている。それらの活性部位はそれぞれの基質に対して選択的であり、GDEが適切に活性化されることを保証する。活性部位に加えて、GDEにはグリコーゲンへのリクルートメントに重要なグリコーゲンに対する追加の結合部位がある。疾患を引き起こす変異をGDE構造にマッピングすることで、グリコーゲン貯蔵疾患III型に関する洞察が得られた。
遺伝的位置
この遺伝子の正式名称は「アミロ-α-1,6-グルコシダーゼ、4-α-グルカノトランスフェラーゼ」で、正式記号はAGLです。AGLは染色体1p21にある常染色体遺伝子です。[11] AGL遺伝子は、グリコーゲン脱分岐酵素のアイソフォームと呼ばれるいくつかの異なるバージョンを作成するための指示を提供します。これらのアイソフォームはサイズが異なり、肝臓や筋肉などのさまざまな組織で発現します。この遺伝子の変異がグリコーゲン貯蔵疾患III型の原因であるため、この遺伝子は詳細に研究されています。[5] この遺伝子は85kbの長さで、35のエクソンを持ち、7.0kbのmRNAをエンコードします。遺伝子の翻訳はエクソン3から始まり、AGL遺伝子の最初の27アミノ酸をエンコードします。最初の2つのエクソン（68kb）には5'非翻訳領域が含まれているためです。エクソン4-35は、AGL遺伝子の残りの1505アミノ酸をコードしています。[7] デューク大学小児科の研究によると、ヒトAGL遺伝子には少なくとも2つのプロモーター領域（遺伝子の転写が始まる部位）が含まれており、その結果、異なる組織に特異的な方法で、同じタンパク質の異なる形態であるアイソフォーム、mRNAの異なる発現が生じることが示唆されています。[23] [26]
臨床的意義
GDEの活性が損なわれると、体は貯蔵されたグリコーゲンを効果的に放出することができず、常染色体劣性疾患であるIII型グリコーゲン貯蔵病（デブランチャー欠損症）を引き起こす可能性があります。GSD IIIでは、グリコーゲンの分解が不完全で、短い外側の枝を持つ異常なグリコーゲンが蓄積します。[27]
ほとんどの患者は肝臓と筋肉の両方でGDE欠損を呈するが（タイプIIIa）、15％の患者は筋肉にGDEが保持されているが肝臓には存在しない（タイプIIIb）。[11]変異の位置に応じて、AGL遺伝子の異なる変異は遺伝子発現の異なるアイソフォームに影響を与える可能性がある。例えば、エクソン3で発生する変異は、主に肝臓で発現するアイソフォームに影響を与えるフォームに影響を与え、これがGSDタイプIIIにつながる。[28]
これらの異なる発現により多様な症状が生じ、肝腫大、小児の低血糖、低身長、ミオパシー、心筋症など、I型GSDとほとんど区別がつかないことがある。[7] [29] IIIa型患者は、発症年齢、病気の進行速度、重症度によって症状が異なり、肝疾患や進行性の筋肉障害に関連する症状を示すことが多い。IIIb型患者は一般に肝疾患に関連する症状を示す。[30] III型患者は、他の形態のGSDとは異なり、肝酵素の上昇、尿酸値および血中乳酸値が正常であることで区別できる。[28]筋肉障害を伴うIIIa型患者では、筋力低下が成人期まで優勢になり、心室肥大や遠位筋萎縮につながる可能性がある。[28]
参考文献
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、グリコーゲン脱分岐酵素に関連するメディアがあります。
- グリコーゲン貯蔵疾患 III 型に関する GeneReviews/NCBI/NIH/UW エントリ
- グリコーゲン貯蔵疾患 III 型に関する OMIM エントリ
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるグリコーゲン + 脱分岐 + 酵素
