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| エイリアス | GDF2、BMP-9、BMP9、HHT5、成長分化因子2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605120; MGI : 1321394;ホモロジーン: 32299;ジーンカード：GDF2; OMA :GDF2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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成長分化因子2 （GDF2）は骨形成タンパク質（BMP）-9としても知られ、ヒトではGDF2遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] GDF2は形質転換成長因子ベータスーパーファミリーに属します。
構造
GDF2は、N末端TGF-β様プロペプチド（プロドメイン）（残基56〜257）とC末端 トランスフォーミング成長因子βスーパーファミリードメイン（325〜428）を含む。[6] GDF2（BMP9）は、2つのBMP9プロドメイン分子に非共有結合したBMP9成長因子二量体からなるプロ複合体として分泌され、オープンアーム構造を呈する。[7]
関数
GDF2は、胎児の前脳基底核コリン作動性ニューロン（BFCN）がアセチルコリンと呼ばれる神経伝達物質に反応する能力を誘導し、維持する役割を担っています。BFCNは学習、記憶、注意のプロセスに重要です。[8] GDF2はBFCNの成熟にも重要です。[8] GDF2の別の役割が最近示唆されました。GDF2は肝細胞（肝実質細胞）におけるヘプシジン（抗菌作用を持つカチオン性ペプチド）の強力な誘導因子であり、鉄代謝を調節することができます。[9] GDF2の生理学的 受容体はアクチビン受容体様キナーゼ1、ALK1（ACVRL1とも呼ばれる）であり、TGF-β受容体ファミリーの内皮特異的I型受容体です。 [10] TGF-β受容体複合体を形成するI型膜糖タンパク質であるエンドグリンは、GDF2/BMP-9結合のためのALK1の共受容体である。ALK1とエンドグリンの変異は遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）を引き起こす。これはまれではあるが生命を脅かす遺伝性疾患であり、体の複数の組織や臓器で異常な血管形成を引き起こす。[11]
GDF2は、生体内で同所性骨形成を誘導する最も強力なBMPの1つです。 ほとんどのBMPの阻害剤であるBMP3は、GDF2に影響を与えないようです。 [12]
GDF2は間葉系幹細胞（MSC）の骨芽細胞への分化を誘導します。GDF2のSmadシグナル伝達経路はHEY1を標的とし、それを上方制御することで分化を誘導します。[13] HEY1の発現が増加すると、細胞の石灰化が増加します。RUNX2はGDF2によって上方制御される別の因子です。この因子は骨芽細胞分化に必須であることが知られています。[14]
インタラクション
骨形成タンパク質（BMP）のシグナル伝達複合体は、高親和性タイプ I 受容体（ALK1-7）とのリガンド結合から始まり、続いてタイプ II 受容体（ ActRIIA 、 ActRIIB 、 BMPRII ）がリクルートされます。最初の受容体キナーゼドメインは、次に、隣接する活性化タイプ II 受容体キナーゼドメインによってトランスリン酸化されます。[15] GDF2 は、BMP の中で最も高い親和性でALK1および ActRIIB に結合し、より低い親和性で ALK2（別名アクチビン A 受容体、タイプ I ( ACVR1 )）および他のタイプ II 受容体 BMPRII および ActRIIA にも結合します。[15] [16] GDF2 およびBMP10は、 TGF-βスーパーファミリーからの唯一のリガンドであり、同様に高い親和性でタイプ I および II 受容体の両方に結合できます。[15] ActRIIBの発現レベルが低い細胞型では、GDF2はALK1との親和性によりシグナルを伝達し、II型受容体と複合体を形成する可能性がある。[15]
関連疾患
GDF2の変異は、遺伝性出血性毛細血管拡張症と表現型が重複する血管疾患の患者で確認されている。[17]
シグナリング
他のBMPと同様に、GDF2は受容体に結合するとR-Smad、Smad1、5、8のリン酸化を誘発する。この経路の活性化は、肝細胞やHCC細胞を含む、これまでに分析されたすべての細胞型で記録されている。[18] [19] GDF2はまた、さまざまな内皮細胞型でSmad-2/Smad-3のリン酸化を誘発する。[20] [21]
GDF2のもう一つの経路は、誘導非標準的な経路である。GDF2におけるこのタイプの経路についてはほとんど知られていない。GDF2は、間葉系前駆細胞（MPC）の骨形成分化においてJNKを活性化する。GDF2は、 Smad経路を調節するp38とERKの活性化も引き起こし、p38はGDF2によるSmad 1,5,8のリン酸化を増加させるが、ERKは逆の効果を持つ。[21]
GDF2によって誘導される転写因子p38の活性化は、骨肉腫細胞[22] 、臍帯血単球由来のヒト破骨細胞[23]、および歯小胞幹細胞[24]などの他の細胞型でも文書化されています。
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