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| エイリアス | GBA、GBA1、GCB、GLUC、グルコシルセラミダーゼベータ、グルコセレブロシダーゼ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606463; MGI : 95665;ホモロジーン：68040;ジーンカード：GBA; OMA :GBA - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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β-グルコセレブロシダーゼ（酸性β-グルコシダーゼ、D-グルコシル-N-アシルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ、またはGCaseとも呼ばれる）は、グルコシルセラミダーゼ活性（EC 3.2.1.45）を持つ酵素であり、細胞膜（特に皮膚細胞）に豊富に含まれる糖脂質代謝の中間体である化学物質グルコセレブロシドのβ-グリコシド結合を加水分解によって切断します。 [5]これはリソソームに局在し、リソソーム膜に結合したままになります。[6] β-グルコセレブロシダーゼは497アミノ酸長で、分子量は59,700 Daです。[要出典]
構造
β-グルコセレブロシダーゼはグリコシド加水分解酵素ファミリー30 のメンバーであり、3つの異なるドメイン（I-III）で構成されています。[7]
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3 つのドメインが強調表示されたグルコセレブロシダーゼの 3 次元 PyMol レンダリング。 -
触媒残基が強調表示されたグルコセレブロシダーゼの 3 次元 PyMol レンダリング。
ドメインI（残基1〜27および383〜414）は、3本鎖の逆平行βシートを形成する。このドメインには、正しい折り畳みに必要な2つのジスルフィド結合と、生体内での触媒活性に必要なグリコシル化残基（Asn19）が含まれる。ドメインII（残基30〜75および431〜497）は、免疫グロブリン折り畳みに似た2つのβシートで構成される。ドメインIII（残基76〜381および416〜430）はTIMバレルと相同であり、グリコシド加水分解酵素間で高度に保存されたドメインである。[8]ドメインIIIには活性部位があり、触媒残基E340およびE235のすぐ近くで基質グルコセレブロシドに結合する。ドメインIとIIIは密接に関連しているが、ドメインIIとIIIは不規則なリンカーによって結合されている。[7]
機構
結晶構造は、β-グルコセレブロシダーゼがグルコセレブロシドのグルコース部分と隣接するO-グリコシド結合に結合することを示している。グルコセレブロシドの2つの脂肪族鎖は、リソソーム二重層に結合したままであるか、活性化タンパク質サポシンCと相互作用している可能性がある。[7]
他のグリコシド加水分解酵素と同様に、 β-グルコセレブロシダーゼによるグルコセレブロシド加水分解のメカニズムは、 2つのグルタミン酸残基（E340とE235）による酸/塩基触媒反応を伴い、2段階のメカニズムを経て進行する。第1段階では、E340がO-グリコシド結合の炭素に求核攻撃を行い、スフィンゴシン部分を置換する。同時に、活性部位から遊離したE235によってスフィンゴシン部分がプロトン化される。第2段階では、E340残基からグルコースが加水分解され、活性酵素が再生される。[7] [9]
プロパティ
β-グルコセレブロシダーゼは、リソソームコンパートメントの pH 5.5 で最大限に活性になります。[10]リソソーム内では膜と結合したまま、基質であるグルコセレブロシド(GluCer) と結合して分解します。最大の触媒活性を得るには、活性化タンパク質であるサポシンC と負に帯電した脂質が必要です。 [11] [ 12]サポシン C の役割は不明ですが、リソソーム膜と GluCer の脂質部分の両方に結合することが示されており、そのため GluCer を酵素の活性部位にリクルートする可能性があります。[13] [14]
β-グルコセレブロシダーゼはグルコース類似体コンズリトールBエポキシドによって特異的かつ不可逆的に阻害される。コンズリトールBエポキシドはGCase活性部位に結合し、酵素はそこでエポキシド環を切断し、酵素と阻害剤の間に永久的な共有結合を形成する。[15]
当初、GCaseはリソソームへの輸送にマンノース-6-リン酸経路を経ない数少ないリソソーム酵素の1つであると考えられていました。[16] I細胞疾患線維芽細胞（タンパク質にマンノース-6-リン酸を付加してリソソームに輸送するホスホトランスフェラーゼに欠陥がある）の研究では、M6P経路とは独立してGCaseがリソソームに輸送されることが示されました。[17] リソソームトランスポーターおよび膜貫通タンパク質LIMP-2（リソソーム膜貫通タンパク質2）は、GCaseに結合してリソソームへの輸送を促進することが示され、M6Pに依存しないリソソーム輸送のメカニズムを実証しました。この結論は、 LIMP-2と複合体を形成したGCaseの結晶構造がLIMP-2上にマンノース6-リン酸部分を示したことで疑問視され、複合体が従来のマンノース-6-リン酸経路をたどる可能性も示唆された[18]。
臨床的意義
グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異は、多くの重要な臓器に浸潤するマクロファージ内にグルコセレブロシドが蓄積するリソソーム蓄積症であるゴーシェ病を引き起こす。 [19] [20]
グルコセレブロシダーゼ遺伝子の変異もパーキンソン病と関連している。[21] [22]
関連する疑似遺伝子は、染色体1上のこの遺伝子の下流約12kbにあります。選択的スプライシングにより、同じタンパク質をコードする複数の転写変異体が生成されます。[23]
薬物
アルグルセラーゼ（セレダーゼ）は、ヒト胎盤 組織から採取され、酵素で改変されたグルコセレブロシダーゼの一種である。 [24] 1991年にFDAに承認されたが[25] 、組織から採取される代わりに組み換えDNA技術で作られた同様の薬が承認されたため、市場から撤退した[26] [27]。組み換えで作られた薬は、採取に使用された組織から病気が伝染するリスクがなく、製造コストも低い。[24]
医薬品として使用される組換えグルコセレブロシダーゼには以下のものがある：[28]
- イミグルセラーゼ（セレザイム）[24]
- ベラグルセラーゼ（Vpriv）[24]
- タリグルセラーゼアルファ（エレリソ）[29]
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
