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FDA警告書とは、米国食品医薬品局（FDA）が、連邦政府の規制対象となる活動において何らかの規則に違反した製造業者またはその他の組織に対して送付する公式メッセージです。
FDAはFDA警告書を次のように定義しています。
…FDAが検査や調査中に記録した違反について規制対象業界に通知する書簡。通常、警告書は、FDAが1つ以上の製品、慣行、プロセス、またはその他の活動が連邦食品・医薬品・化粧品法（以下「本法」）、その施行規則、およびその他の連邦法に違反しているとみなしていることを、責任者または企業に通知するものです。警告書は、規制上重要な違反、つまり、記録された違反が迅速かつ適切に是正されない場合に実際に執行措置につながる可能性がある違反に対してのみ発行されるべきです。警告書は、FDAが本法への迅速な自主的遵守を達成するための主要な手段の1つです。 [ 1 ]
FDAは通常、独自の検査によって違反を判断しますが、州職員からの証拠に基づいて警告書を発行することもできます。[ 2 ] FDAは警告書を非公式かつ勧告的なものとみなしています。警告書は問題に関する当局の立場を伝えるものですが、FDAが強制措置を取ることを約束するものではありません。そのため、FDAは警告書を訴訟の対象となる最終的な措置とはみなしていません。[ 3 ]
FDAは、ほとんどの個人、企業、政府機関が自主的に法律を遵守することを期待しています。FDAは、許容される慣行からの逸脱を観察した場合、強制措置を開始する前に、組織に自主的かつ迅速な是正措置を講じる機会を与えます。このプロセスのステップとして、違反の性質に応じて、警告書を発行し、事前通知も行います。[ 3 ]
同機関にはコンプライアンス管理システム（CMS、またはMARC-CMS）と呼ばれるコンピュータアプリケーションがあり、地区事務所はこれを使用して警告書勧告をFDAセンターに電子的に提出します。すべての地区事務所は、警告書勧告、申し立てられた違反を裏付けるFDA 483フォーム、施設検査報告書（EIR）、および企業からの書面による回答を提出するためにCMSを使用する必要があります。[ 3 ]
以下に挙げる要素は警告書に共通するものです。[ 3 ]
警告書には、冒頭に「警告書」という文言を記載しなければならない。[ 3 ]
警告状は、翌日配達と受領確認が確実に行われる方法（例：受領確認付き配送、FedExなど）で送付されます。配送方法は警告状に明記されています。
FDA は、検査対象施設を所有する企業の最高責任者に警告書を送付し、検査対象施設の最高責任者にもコピーを送付します。FDA が他の担当者から別途回答を期待する場合は、その担当者の宛先も記載することがあります。地区は、警告書に適切な注記 (例: cc、コピー送付先) を付け、各担当者の名前、役職、および必要に応じて住所を明記して、適切な州機関に警告書のコピーを定期的に提供します。[ 3 ]
警告書には、検査日と違反状態、行為、または製品の説明が簡潔かつ十分な詳細さで記載されており、被処分者に是正の機会を与えるようになっています。法律の条項、および該当する場合は違反した規制が引用されています。FDA 483 フォームとは異なり、警告書には各違反に対する規制の参照が引用されています。[ 3 ]
警告書には、検査中に約束された是正措置、または組織が書面による回答で地区に提供した是正措置が記載されている。[ 3 ]
警告書は、手紙の受領後、通常15営業日以内という特定の期間内に訂正と書面による回答を求めるものです。学区は、その裁量により、受領者に学区の職員または必要に応じてセンターの職員と手紙について話し合う機会を提供する場合があります。[ 3 ]
警告書には、速やかに是正措置を講じなければ、予告なしにFDAによる執行措置が取られる可能性があるという警告文が含まれています。そのような措置の例が記載されている場合もありますが、FDAがこれらの措置を講じるという確約はありません。[ 3 ]
医薬品警告書（治験審査委員会（IRB）、臨床研究者、スポンサー、臨床試験モニターに発行されるものを除く）には、連邦政府契約の授与への影響に関する記述が含まれます。現行の医薬品製造管理基準（cGMP）違反が指摘されている場合は、輸出証明書の承認申請や医薬品申請への潜在的な影響に関する記述が追加されます。[ 3 ]
医療機器警告書（治験審査委員会、臨床研究者、スポンサー、臨床試験に関与するモニターに発行されるものを除く）には、「連邦機関は、契約の授与を検討する際にこの情報を考慮に入れることができるよう、医療機器に関するすべての警告書について通知される」という通知が含まれる。[ 3 ]
cGMP違反に関する警告書には、以下の文言が含まれています。
さらに、品質システム規制の逸脱が合理的に関連するクラスIII機器の市販前承認申請は、違反が是正されるまで承認されません。外国政府への証明書の発行申請は、当該機器に関連する違反が是正されるまで許可されません。[ 3 ]
警告書には、必要に応じて、組織の対応には以下を含める必要がある旨の指示が記載されています。[ 3 ]
警告書には、組織が回答を送付しなければならない指定された地区またはセンターの担当者が明記されている。[ 3 ]
警告書には、発行した主体（地区長、部門長、または上位機関の職員）が明記されている。[ 3 ]
医薬品警告書については、上記のセクション 1.6-1.8 および 1.10 の情報は、次の最終段落に記載されています (太字は、必要に応じて使用するオプション/代替の言語を示します)。[ 3 ]
本状に記載されている違反事項は、貴社施設内または貴社製品に関連するすべての違反事項を網羅したものではありません。貴社は、上記で特定された違反事項の原因を調査・特定し、その再発または他の違反事項の発生を防止する責任を負います。貴社は、連邦法およびFDA規制のすべての要件を遵守する責任を負います。
この書簡で指摘された違反事項を速やかに是正してください。これらの違反事項を速やかに是正しない場合、事前の通知なしに、差し押さえや差止命令を含む法的措置が取られる可能性があります。他の連邦機関も、契約の締結を検討する際に、この警告書を考慮に入れる場合があります。[ cGMP違反が指摘された場合：さらに、FDAは、上記の違反事項が是正されるまで、輸出証明書の発行申請、または貴施設を[供給者または製造者]として記載している新薬承認申請の承認を保留する場合があります。再検査が必要となる場合があります。 ]
「この書簡を受け取ってから15営業日以内に、違反を是正するために講じた具体的な措置について、書面にて当事務所に通知してください。違反の再発防止のために講じている各措置の説明と、関連文書のコピーを添付してください。15営業日以内に是正措置を完了できない場合は、遅延の理由と是正を完了する予定時期を明記してください。[ ____ の製造または販売を中止した場合は、その旨を回答に明記し、製造を中止した理由と日付を記載してください。 ]」[ 3 ]
進行中または約束された是正措置は、通常、FDA が警告書を発行することを妨げるものではありませんが、適切な状況下で迅速な是正措置を取るという書面による約束は、警告書を発行しないという決定につながる可能性があります。影響を与える可能性のある要因には、次のものがあります。[ 3 ]
また、警告書を発行する根拠となる違反を是正する措置を組織が実施したと判断した場合、当局は通常警告書を発行しません。[ 3 ]
地区事務所は、企業が他にFDA規制対象製品を販売していない場合、保留中の医薬品または医療機器申請（ ANDA、NDA、BLA ）の承認前検査（PAI）のフォローアップとして警告書を推奨しません。企業が他のFDA規制対象製品を販売しており、問題が販売中の製品に影響を与える場合、またはFDA 483に含まれる販売中の製品に検査が拡大された場合は、警告書を発行することがあります。これには、次の文言が含まれます。「添付のFDA 483に記載されている不備のため、センターに対し、_____申請の承認を保留することを推奨します。」[ 3 ]
以下の違反に関する警告書は、それぞれのFDAセンター（例：CDER）によって審査されなければならない：[ 3 ]
CDERは、以下の追加タイプの違反について審査を要求しています。[ 3 ]
CBERは、これらの違反が報告された場合、審査を要求します。[ 3 ]
上記の基準の詳細、およびCDRH、CVM、CFSANに関連する追加基準については、 FDAの規制手順マニュアルのセクション4-1「警告書」を参照してください。[ 3 ]
警告書に記載された問題が複数のセンターによる審査を必要とする場合、当局は主導センターを指定します。主導センターは、他の関係センター、地区、およびFDAの主任弁護士室（OCC）との連絡を担当します。主導センターは、他の関係機関からのコメントの審査と適切な反映を含め、警告書を審査プロセスに進める責任を負います。[ 3 ]
保健福祉省次官は2001年11月29日、FDAに対し、すべての警告書を発行する前にOCCに提出し、OCCが法的妥当性と機関の方針との整合性を審査するよう指示した。OCCは審査を完了するのに15営業日を要する。OCCが直接参照警告書および外国の査察の結果として発行された警告書に適時に対応しない場合、地区またはセンターは同意したものとみなし、OCCの追加的な意見なしに警告書を送付することができる。[ 1 ]
CBER警告書の場合、当局は警告書への回答を受け取ってから約30日後にフォローアップ検査を予定し、報告された是正措置の適切性を判断します。企業が是正措置を講じていない場合、または回答しなかった場合、地区は適切なフォローアップを検討します。[ 3 ]
その後の検査では、FDAの調査官は是正措置の全体的な完全性と有効性を確認しなければなりません。その後の調査のタイミングは、発行部署の決定により、迅速化することも、通常どおりに行うこともできます。[ 3 ]その後の検査中、またはその他の手段により違反が確認された場合、事前の通知なしに執行措置が取られることがあります。[ 4 ] FDAが是正を達成するために利用できる追加の執行措置（連続または同時）には、製品の回収、押収、差止命令、行政拘留、民事制裁金、または訴追があります。[ 3 ]
FDAと連邦取引委員会は、 2009年10月15日に、不正なサプリメントを販売していたウェブサイトに対して、初の共同警告書を発行した。[ 5 ]
「サイバー」警告書は、未承認の処方薬を宣伝している企業やウェブサイトに電子的に送付されます。[ 6 ]これらの書簡は、企業が違法なマーケティングに関与している可能性があることを警告し、処方薬の販売を規制する法律について説明します。[ 6 ]
FDA は、執行措置を講じる前に個人または企業に法律違反を警告する法的要件がないため、警告書は執行措置の必須前提条件ではありません。FDA はさらに、警告書の発行が適切でない重大な状況があり、その場合は直ちに執行措置を講じると主張しています。これには以下が含まれます。[ 3 ]
特定の状況では、当局は警告書の代わりに、または警告書と同時に他の措置を取る場合があります。例：[ 3 ]
FDAは、違反した企業による是正措置の評価を完了した後、警告書に記載された問題が是正されたとFDAの評価で示された場合、是正完了通知書を発行することがあります。[ 4 ]是正措置は、是正が十分かつ持続可能であることを確認するために、通常はフォローアップ検査によってFDAによって検証されます。[ 4 ]その後の評価で違反が発見された場合、FDAは事前の通知なしに執行措置を講じ、罰則を科すことがあります。[ 4 ]
警告書は情報公開局（FOI）のウェブサイトで閲覧できます。公開される警告書は、機密情報を削除するために編集または墨塗りされています。墨塗りされたコピーには、「BCC」情報や、作成順序などに関する「クレジットページ」は含まれていません。
警告書を読む第三者は、FDA警告書に記載されている事項が、FDAと受領者とのその後のやり取りによって、議論された問題の規制上の地位が変更された可能性があることを理解しておくことが重要です。[ 6 ]（警告書への電子アクセスについては、下記の「外部リンク」セクションを参照してください。）
情報公開法（FOIA）は、機関のFOIA回答資料やその他の情報を含む、一般にアクセス可能な「電子閲覧室」を、電子検索および索引機能付きで一般に定期的に公開することを義務付けている。[ 7 ]
一般市民は、メリーランド州ロックビル、フィッシャーズレーン5600番地にあるFDAの公開閲覧室に直接訪れることができます。[ 7 ]