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| 臨床データ | |
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| 商号 | エクソンディス51 |
| その他の名前 | AVI-4658 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 静脈内注入 |
| 薬物クラス | アンチセンスオリゴヌクレオチド |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 364 H 569 N 177 O 122 P 30 |
| モル質量 | 10 305 .886 グラムモル−1 |
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エテプリルセン（商品名エクソンディス51 ）は、特定の変異によって引き起こされるデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の特定のタイプを治療するための薬ですが、治癒するものではありません。エテプリルセンは特定の変異のみを標的とし、DMD症例の約14％の治療に使用できます。[1] [2]エテプリルセンはアンチセンス療法の一種です。
エテプリルセンは、西オーストラリア大学のスティーブ・ウィルトン、スー・フレッチャーらによって開発され、サレプタ・セラピューティクスによって商品化された。[3]この薬の有効性をめぐる論争の的となり、FDAの審査委員会メンバー2名が抗議のため辞任した後、エテプリルセンは2016年後半に米国食品医薬品局から迅速承認を受けた。[4] [5]欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（ CHMP）は、エテプリルセンの使用を認可しなかった。[6]
副作用
試験でエテプリルセンを投与された人の少なくとも10％に、嘔吐、打撲、擦過傷、関節痛、発疹、カテーテル部位の痛み、上気道感染症などの有害事象が観察されました。[7]
作用機序
デュシェンヌ型筋ジストロフィーは、DMD遺伝子の変異によってDMD mRNA が変化し、機能的なジストロフィンタンパク質をコードしなくなることで発生します。これは通常、mRNA に未熟な終止コドンを導入するナンセンス変異が原因です。 [引用が必要]適切な塩基数のエクソンが変異の近くにある場合は、欠陥のあるエクソンを除去することで下流の読み取りフレームを修正し、部分的に機能するジストロフィンの生成を回復できます。[引用が必要]これは、DMD のエクソン スキッピングオリゴ を設計するために使用される一般的な戦略です。ジストロフィン転写産物の最長スプライス フォームでは 79 個のエクソンが転写されるため、DMD 患者の集団に存在するさまざまな変異に対処するには、さまざまなオリゴが必要です。[引用が必要]
エテプリルセンは、ジストロフィンRNA転写産物のプレmRNAスプライシング中にエクソン51の切除を誘発するモルフォリノ アンチセンスオリゴマーである。エクソン51をスキップすると、ジストロフィンの下流の読み枠が変化する。 [8]健康な人にエテプリルセンを投与すると、機能的なジストロフィンタンパク質をコードしないジストロフィンmRNAが生成されるが、特定のナンセンス変異を持つDMD患者にエテプリルセンを投与すると、ジストロフィンmRNAの読み枠が回復し、機能的な（患者の元々の欠陥と治療的にスキップされたエクソンの両方からなる内部欠失によって修正されているが）ジストロフィンが生成される。[9] エテプリルセンは、DMDの全身治療のために静脈内注入で投与される。
エクソン スキッピングは、エテプリルセンによって誘導されます。エテプリルセンは電荷中性のホスホロジアミデート モルホリノ オリゴマー (PMO) で、ジストロフィン pre-mRNA のエクソン 51 に選択的に結合し、読み取りフレームの位相を復元して、機能的だが内部編集されたジストロフィンの生成を可能にします。[10] PMO の非電荷特性は、生物学的分解に対する耐性に役立ちます。[11]エテプリルセンによって生成されたこの改変されたジストロフィン タンパク質は、ベッカー型筋ジストロフィーによく似た、より軽度のジストロフィン症を引き起こす可能性があります。エテプリルセンの提案された作用機序は、ジストロフィン pre-mRNA に結合し、RNA のエクソン スプライシングを変更して、ほぼ完全長のジストロフィンがより多く生成されるようにすることです。異常だが潜在的に機能するジストロフィン タンパク質の量を増やすことで、DMD の進行を遅らせたり予防したりすることが目的です。[10] [12]
オリゴとターゲットの性質と配列
エテプリルセンは、モルホリノホスホロジアミデートアンチセンスオリゴマーです。
CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG（配列ソース：米国FDA ETEPLIRSEN BRIEFING DOCUMENT NDA 206488 [10]）、
30-mer、
20% G、
43% CG、
予測Tm：10μMオリゴで88.9°C。
オリゴ補体 CTAGAAATGCCATCTTCCTTGATGTTTGGAG
DMD-001 エクソン 51、Ensembl.org の ENST00000357033.8、RNA ターゲット サイトがマークされています。ターゲット サイトがエクソン内にあることを考えると、エクソンのスプライス エンハンサー タンパク質の結合がブロックされ、スプライス制御を妨害することでスプライシングが変更されている可能性があります。CTCCTACTCAGACTGTTACTCTGGTGACACAACCTGTGGTTACTAAGGAAACTGCCATCT CCAAA[ CTAGAAATGCCATCTTCCTTGATGTTGGAG ]GTACCTGCTCTGGCAGATTTCAACC GGGCTTGGACAGAACTTACCGACTGGCTTTCTCTGCTGATCAAGTTATAAAATCACAGA GGGTGATGGTGGGTGACCTTGAGGATATCAACGAGATGATCATCAAGCAGAAG
薬物動態
単回または複数回の静脈内注入後、薬物の大部分は静脈内投与後24時間以内に消失した。エテプリルセンの消失半減期は3～4時間であった。[7]
歴史
エテプリルセンおよび類似薬ドリサペルセンの新薬申請（NDA）は、2015年8月に米国食品医薬品局（FDA）に提出された。 [13]処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）の目標期限は、ドリサペルセンが2015年12月27日、エテプリルセンが2016年2月26日であった。FDAはドリサペルセンを却下した後、エテプリルセンの審査期間を3か月延長すると発表した。FDAのスタッフと委員会がサレプタおよび患者団体が使用したよりも厳しい証拠基準を使用したため、FDA委員会の決定は物議を醸した。FDA委員会は、有効性の「実質的な証拠」基準を適用することが法律で義務付けられていると述べた。これには、日常生活を送る能力など、意味のある臨床結果の有効性を示すランダム化比較試験が必要であった。サレプタ社と患者団体は、過去の対照、個人の証言、体内の変性ジストロフィンの存在という基準を使用することを望んだ。2016年4月25日、諮問委員会パネルは承認に反対票を投じた。[14]しかし、2016年6月、FDAはサレプタ社に、エテプリルセンによるジストロフィン産生の発見を確認するため追加データを要求した。FDAの医薬品評価研究センターの所長ジャネット・ウッドコックは委員会の判断を却下し、FDA長官ロバート・カリフは彼女の決定を尊重することになった。エテプリルセンは2016年9月19日に迅速承認を受けた。[15]
欧州医薬品庁は2018年にこの分子を審査し、承認を拒否した。[6] [16]
エテプリルセンの承認に続いて、同様の薬剤であるゴロディルセンとビルトラルセンが、エクソン53スキップの影響を受けるジストロフィン遺伝子の変異が確認された患者の治療薬としてFDAから暫定承認を受けた[17] [18] 。また、エクソン45スキップの影響を受けるカシメルセンも承認された[19] 。
社会と文化
経済
エテプリルセンの米国での定価は治療1年あたり30万ドル（引用要）である。臨床経済レビュー研究所は、1質調整生存年（QALY）の費用が15万ドルに相当する場合、この薬は定価では費用対効果が低いと判断した。[20]
参考文献
- ^ Scoto M、Finkel R、 Mercuri E、Muntoni F（2018年8月）。「遺伝性神経筋疾患の遺伝子治療」。The Lancet。小児および青年期の健康。2 （ 8）：600–609。doi ： 10.1016 / S2352-4642（18）30140-8。PMID 30119719。S2CID 52032568 。
- ^ Lim KR、Maruyama R、Yokota T ( 2017)。「デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療におけるエテプリルセン」。薬物設計、開発、治療。11 ：533–545。doi ：10.2147 /DDDT.S97635。PMC 5338848。PMID 28280301。エテプリルセンは 、
DMD変異患者の約14％に適用可能です
。 - ^ 「ペロンとUWAが7000万ドルの臨時収入を得る」2021年6月3日。 2021年11月16日閲覧。
- ^ 「FDA、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対する初の治療薬に迅速承認を付与」。プレス発表。米国食品医薬品局。2016年9月19日。 2016年9月19日閲覧。
- ^ 「FDAの強引な政策」Nature Biotechnology . 34 (11): 1078. 2016年11月. doi : 10.1038/nbt.3733 . PMID 27824847.
- ^ ab 「Exondys EPAR」。欧州医薬品庁（EMA） 2018年9月17日。 2020年8月13日閲覧。
- ^ ab 「エテプリルセン - 処方情報」（PDF）。FDA。2016年9月。
- ^ Anthony K、Feng L、Arechavala-Gomeza V、Guglieri M、Straub V、Bushby K、他 (2012 年 10 月)。「アンチセンスオリゴマーエテプリルセンで治療したデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者における定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応によるエクソンスキッピング定量化」。Human Gene Therapy Methods。23 ( 5): 336–45。doi :10.1089/hgtb.2012.117。PMID 23075107 。
- ^ Moulton HM、Moulton JD (2010 年12 月)。「モルフォリノとそのペプチド複合体: デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療への期待と課題」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes。1798 ( 12 ): 2296–303。doi : 10.1016 /j.bbamem.2010.02.012。PMID 20170628。
- ^ abc 「エテプリルセン」（PDF）。FDAブリーフィング文書。2016年4月25日。
- ^ Kole R 、 Leppert BJ (2012年7月)。「デュシェンヌ型筋ジストロフィーの潜在的治療薬としてのmRNAスプライシングの標的化」。Discovery Medicine。14 ( 74):59–69。PMID 22846203。
- ^ Mendell JR、Rodino-Klapac LR、Sahenk Z、Roush K、Bird L、Lowes LP、他 (2013 年 11 月)。「デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療におけるエテプリルセン」。Annals of Neurology . 74 (5): 637–47. doi : 10.1002/ana.23982 . PMID 23907995. S2CID 24359589.
- ^ 「FDAがサレプタのエテプリルセンに対するNDAを承認」。Rare Disease Report。2015年8月28日時点のオリジナルよりアーカイブ。2015年8月28日閲覧。
- ^ ポラック、アンドリュー（2016-04-25）。「FDA顧問団、デュシェンヌ型筋ジストロフィー治療薬に反対票を投じる」ニューヨーク・タイムズ。
- ^ コラム: 患者団体の要求に応えるため、FDA は効果のない 30 万ドルの薬を承認したのか? マイケル・ヒルツィック、ロサンゼルス・タイムズ、2016 年 10 月 28 日
- ^ 「欧州規制当局、独自の道を進むサレプタ社のエクソンディス51をDMD治療薬として却下」BioSpace 。 2019年12月14日閲覧。
- ^ Anwar S、Yokota T (2020年8 月)。「デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対するゴロディルセン」。Drugs of Today。56 ( 8): 491–504。doi : 10.1358/dot.2020.56.8.3159186。PMID 33025945。S2CID 222183389。
- ^ Dhillon S (2020年7月). 「Viltolarsen: 初の承認」.薬物. 80 (10): 1027–1031. doi :10.1007/s40265-020-01339-3. PMID 32519222. S2CID 219542850.
- ^ 「FDA、稀なデュシェンヌ型筋ジストロフィー変異に対する標的治療を承認」。食品医薬品局。2021年2月25日。
- ^ 「ICERは現在のDMD治療法は高価すぎると見ているが、データの限界を指摘」BioPharma Dive 2019年12月14日閲覧。
外部リンク
- 「エテプリルセン」。薬物情報ポータル。米国国立医学図書館。
