ドリサペルセン

ドリサペルセン（別名：Kyndrisa、PRO051、GSK2402968 ^[1]）は、プロセンサ^[2]の買収後、バイオマリン社がデュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療薬として開発中だった実験薬です。この薬は、ジストロフィンRNA転写産物のスプライシングを変化させ、成熟ジストロフィンmRNAから エクソン51を除去する2'-O-メチルホスホロチオエートオリゴヌクレオチドです。

デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、ジストロフィン遺伝子の変異によってRNAが変化し、機能的なジストロフィンタンパク質をコードしなくなることで発生します。これは通常、変異の下流のRNAの読み取りフレームを変更する変異、いわゆるフレームシフト変異が原因で発生します。適切な数の塩基を持つエクソンが変異の近くにある場合は、そのエクソンを除去すると下流の読み取りフレームを修正でき、部分的に機能するジストロフィンの生成を回復できます。これは、DMDのエクソンスキッピングオリゴヌクレオチドの設計に使用される一般的な戦略です。ジストロフィン転写産物の最長スプライスフォームには79のエクソンがあるため、DMD患者の集団に存在するさまざまな変異に対処するには、さまざまなオリゴヌクレオチドが必要です。

この化合物は第3相試験を完了したが、主要評価項目を達成しなかった。^{[3] [4]} 2016年1月、FDAは、投与量、ひいては有効性を制限する毒性を主な理由として、ドリサペルセン（Kyndrisa）を却下した。^[5]これにより、エクソンスキッピング療法の焦点は、競合薬であるエテプリルセンに事実上移った。^[5] エテプリルセンは別のエクソンスキッピング薬であるが、バックボーンの化学構造が異なり（モルフォリノ アンチセンスオリゴマー）、ジストロフィン遺伝子のエクソン51の同じ部位を標的としながらも、異なる薬理作用をもたらす。バックボーンの化学構造の毒性が低いことで、投与量を増やし、有効性を高めることが期待されている。

長期オープンラベル延長試験（DEMAND IV）では、より早い年齢で薬を投与し、男児をより長く治療することで、病気の進行を遅らせることができる可能性があることが示唆されています。これは、7歳以下の患者のサブグループで臨床的に意味のある違いが見られる可能性があることを示した以前の第III相試験（DEMAND III）データと一致しています。^[6]

フェーズIII試験はグラクソ・スミスクライン社がスポンサーとなっていたが、GSKはGSKとプロセンサ社との提携契約を解消し、プロセンサ社はGSKからドリサペルセンに関するすべての権利を取り戻した。その後、プロセンサ社はバイオマリン・ファーマシューティカル社に買収され^[7]、同社はドリサペルセンの開発を継続し^{[8] 、同時に他のエクソンに対する同様の}エクソンスキッピング療法にも取り組んでいた^{[9] 。}

ドリサペルセンと類似薬のエテプリルセンはともに、米国食品医薬品局（FDA）に新薬承認申請（NDA）を提出し、審査を受けている。 ^[10] 2016年1月、FDAは有効性の実質的な証拠の基準が満たされていないとの結論を下し、ドリサペルセン（Kyndrisa）を却下したため、実質的にライバルのサレプタ社のエテプリルセンに焦点が移った。^[5] 処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）の目標期限は、ドリサペルセンが2015年12月27日、エテプリルセンが2016年2月26日となっている。

2016年5月、バイオマリン社は、現在デュシェンヌ型筋ジストロフィーのさまざまな形態を対象に第2相試験中のドリサペルセンおよび関連する第1世代化合物の臨床および規制開発を中止する意向を発表しました。同社は、DMDと次世代オリゴヌクレオチドの研究を継続すると主張しています。^[11]