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プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、胃の水素カリウムATPase（H + /K + ATPase）を阻害し、胃酸分泌を抑制します。これらの薬剤は、胃食道逆流症（GERD）や消化性潰瘍などの酸関連疾患の治療薬として広く用いられるようになりました。
1970年代末までに、壁細胞の分泌膜にある新たに発見されたプロトンポンプ（H + /K + ATPase）が酸分泌の最終段階であるという証拠が明らかになった。[ 1 ]麻酔スクリーニングの文献から、潜在的な抗ウイルス化合物であるピリジルチオアセトアミドが注目され、さらに検討した結果、作用機序が不明な抗分泌化合物であるチモプラゾールに焦点が当てられた。[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]チモプラゾールはピリジルメチルスルフィニルベンズイミダゾールであり、その単純な化学構造と驚くほど高い抗分泌活性により魅力的であった。[ 5 ]
置換ベンズイミダゾールの最適化と抗分泌作用は、新たに発見されたプロトンポンプで研究され、ピリジンのpKa値を高め、壁細胞内への蓄積を促進し、酸媒介による活性媒介物への変換速度を増加させた。このような最適化の結果、最初のプロトンポンプ阻害薬であるオメプラゾールが市場に投入された。[ 4 ] [ 6 ]ランソプラゾールやパントプラゾール などの他のPPIも、独自の開発過程を経て、その足跡をたどり、活況を呈する市場でのシェアを獲得した。
PPIは、その基本構造に基づいて2つのグループに分類できます。すべての化合物は置換ピリジン部分を有していますが、一方のグループは様々なベンズイミダゾールと結合しており、もう一方のグループは置換イミダゾピリジンと結合しています。市販されているすべてのPPI（オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール）はベンズイミダゾールグループに属します。
プロトンポンプ阻害剤はプロドラッグであり、その実際の阻害形態については議論の余地がある。酸性溶液中では、酵素の内腔表面からアクセス可能な1つ以上のシステインとの反応前に、スルフェン酸が単離され、四環式スルフェンアミドとなる。これは平面分子であるため、PPIのどのエナンチオマーも活性化されると立体特異性を失う。[ 7 ]
これらの薬剤の有効性は、2つの要因に由来します。1つは、酸分泌の最終段階を担うH + /K + ATPaseを標的としていることです。そのため、酸分泌に対する作用は、ヒスタミン、アセチルコリン、またはまだ発見されていない他の刺激物質といった酸分泌刺激とは無関係です。さらに、その作用機序は、活性化された薬剤が酵素に共有結合することによって生じ、その結果、血漿半減期を超える作用持続時間をもたらします。[ 7 ] [ 8 ]
ヒトの胃による酸分泌の結果、日中のpHの中央値は1.4になります。この非常に大きな（10⁶倍以上） H⁺勾配は、ATP駆動型プロトンポンプである胃H⁺/K⁺ATPaseによって生成されます。1分子のATPの加水分解は、胃膜を介して2つの管腔内カリウムイオンと2つの細胞質プロトンの電気的に中性の交換を触媒するために使用されます。 [ 9 ]
プロトンポンプであるH + /K + ATPaseは、α、βヘテロ二量体酵素である。触媒αサブユニットは10個の膜貫通セグメントを持ち、膜貫通セグメントTM4、TM5、TM6、TM8の中央に膜内カルボン酸アミノ酸のクラスターが存在する。βサブユニットは1つの膜貫通セグメントを持ち、 N末端は細胞質領域にある。βサブユニットの細胞外ドメインには、酵素の組み立て、成熟、選別に重要な6つまたは7つのN結合型糖鎖付加部位が存在する。 [ 10 ]
イオン輸送は、酵素の2つの主要な反応状態であるE1とE2の間での周期的な構造変化によって達成される。細胞質側が開いたE1状態と内腔側が開いたE2状態は、H +とK +に対して高い親和性を持つ。[ 9 ] 160 mM (pH 0.8)の濃度でのプロトンの排出は、E2P構成でリジン791がイオン結合部位に移動することによって生じる。 [ 10 ]
1975年、チモプラゾールは細胞外または細胞内刺激に関係なく酸分泌を阻害することが発見された。[ 7 ]チモプラゾールに関する研究では、ヨウ素の取り込み阻害による甲状腺の肥大と胸腺の萎縮が明らかになった。文献調査によると、置換メルカプトベンズイミダゾールにはヨウ素の取り込みに対する影響はなく、チモプラゾールにそのような置換基を導入すると、抗分泌作用を低下させることなく毒性作用が消失することがわかった。[ 6 ]チモプラゾールの誘導体であるオメプラゾールは1979年に発見され、胃酸分泌を制御する新しいクラスの薬剤であるプロトンポンプ阻害剤（PPI）の最初のものとなった。[ 11 ] [ 12 ]オメプラゾールのベンズイミダゾール部分に5-メトキシ置換基を追加したところ、中性pHでの安定性が大幅に向上した。[ 6 ] 1980年に治験薬（IND）申請が行われ、1982年にオメプラゾールは第III相臨床試験に進んだ。[ 6 ]酸関連疾患の治療に対する新しいアプローチが導入され、オメプラゾールはヒスタミンH 2受容体拮抗薬よりも臨床的に優れていることがすぐに示され、1988年にヨーロッパでLosecとして、1990年に米国でPrilosecとして発売された。1996年にはLosecは世界で最も売れた医薬品となり、2004年までに世界中で8億人以上の患者がこの薬で治療を受けた。 1980年代には、約40の企業がPPI分野に参入したが、市場で成功を収めたのはごくわずかだった。武田薬品工業のランソプラゾール、バイク・グルデン（現ナイコメッド）のパントプラゾール、エーザイのラベプラゾールなどである。これらはすべてオメプラゾールの類似体であった。[ 7 ] [ 8 ]
パントプラゾールの発見の物語は、PPIの段階的開発の良い例である。チモプラゾールの修飾の主な焦点は、その構造のベンズイミダゾール部分であった。ベンズイミダゾール部分にトリフルオロメチル基を付加すると、溶液安定性が異なる一連の非常に活性の高い化合物が得られた。一般的に、フッ素置換基は、結合した部位で代謝を阻害することがわかった。その後、高度に親油性で強い電子吸引性を持つトリフルオロメチル置換基の代わりに、よりバランスのとれたフルオロアルコキシ置換基を用いることで、半減期が長く溶液安定性が高いと考えられる非常に活性の高い化合物が得られた。[ 5 ]
活性は溶液中の不安定性と何らかの形で関連していることが認識され、酸性条件下で形成される環状スルフェンアミドがPPIの活性成分であるという結論に至った。最終的に、チモプラゾールの骨格のわずかな変化は何も成果をもたらさず、骨格上の置換基に焦点を当てる必要があることが理解された。しかし、ベンズイミダゾールからスルフェンアミドへの必要な分子内転位は、厳しい幾何学的制約をもたらした。最適な化合物は、中性pHで安定であり、低pHで迅速に活性化されるものであった。[ 5 ]
複雑な多段階化学反応では、カスケードの各段階における置換基の影響が異なる可能性があり、したがって、必須の酸活性化の全体的な速度を予測できないため、活性阻害剤の明確な設計は依然として不可能でした。1984 年半ばに Byk Gulden と共同研究を開始した Smith Kline と French は、さらなる開発の基準を決定するのに大いに役立ちました。1985 年以降、中性 pH で良好な安定性を持ち、この高いレベルの安定性を pH 5 まで維持しつつ、より低い pH で迅速に活性化され、かつ H + /K + ATPase 阻害レベルが高い化合物を特定することが目標でした。[ 13 ]これらの基準を満たす、すでに合成され試験された多数の化合物の中から、最も有望な候補はパントプラゾールとその塩であるパントプラゾールナトリウムでした。[ 5 ]
1986年にパントプラゾールナトリウムセスキ水和物が合成され、1987年以降、パントプラゾールの開発は、より安定性が高く、製剤に使用される他の添加剤との適合性も優れたナトリウム塩へと切り替えられた。
パントプラゾールは、約7年間の研究を経て特定され、さらに7年間の開発を経て臨床使用が承認され、最終的に1994年にドイツで初めて市場に出回りました。パントプラゾールの研究の過程で、650種類以上のPPIが合成され評価されました。[ 5 ]パントプラゾールは、開発プロセスにおいて高い選択基準 、 特に他の薬剤との相互作用の可能性が低いという点で高い評価を得ました。パントプラゾールの良好な溶解性と非常に高い溶液安定性により、重症患者の静脈内投与用として初めて市販されたPPIとなりました。[ 5 ]
オメプラゾールは個人差が大きく、そのため酸関連疾患の多くの患者は症状の緩和と治癒を達成するために、より高用量または複数回の投与を必要とした。アストラは1987年に、患者間の変動が少ないオメプラゾールの新しい類似体を特定するための新しい研究プログラムを開始した。オメプラゾールよりも優れていることが証明された化合物は1つだけで、それはマグネシウム塩として開発された( S )-(-)-異性体であるエソメプラゾールであった。エソメプラゾールマグネシウム（商品名ネキシウム）は2000年に初めて承認され、オメプラゾールと比較してより顕著な酸分泌抑制とより少ない患者間変動を示した。2004年には、ネキシウムはすでに2億人以上の患者の治療に使用されていた。[ 7 ] [ 8 ]
オメプラゾールは、1988年に市場に登場した最初のPPI（プロトンポンプ阻害薬）です。チモプラゾールを骨格とする1:1ラセミ体で、2つのメトキシ基と2つのメチル基が置換されています。メトキシ基は、ベンズイミダゾール環の6位とピリジン環の4位にそれぞれ1つずつ、メチル基はピリジン環の3位と5位にそれぞれ存在します。オメプラゾールは、腸溶錠、カプセル剤、チュアブル錠、経口懸濁液用粉末、静脈注射用粉末として入手可能です。
ランソプラゾールは、PPI製剤として2番目に市場に登場した薬剤で、1991年にヨーロッパで、1995年に米国で発売されました。ベンズイミダゾール環には置換基はありませんが、ピリジン環には3位にメチル基、4位にトリフルオロエトキシ基という2つの置換基があります。この薬剤は、鏡像異性体であるデクスランソプラゾールとレボランソプラゾールの1:1ラセミ体です。耐酸性カプセル剤、錠剤、チュアブル錠の形態で入手可能です。
パントプラゾールは3番目のPPIで、1994年にドイツ市場に導入されました。ベンズイミダゾール部分にジフルオロアルコキシ側鎖があり、ピリジンの3位と4位に2つのメトキシ基があります。パントプラゾールは、1985年4月に小規模な化学者グループによって初めて製造されました。ジメトキシ置換ピリジンがフルオロアルコキシ置換ベンズイミダゾールに結合しています。[ 5 ] パントプラゾールナトリウムは、耐酸性または遅延放出錠剤、および静脈内投与用の凍結乾燥粉末として入手可能です。
ラベプラゾールは、1999年から米国で販売されている新規ベンズイミダゾール化合物です。ベンズイミダゾール部分に置換基がなく、ピリジン環の3位にメチル基を持つ点でランソプラゾールと類似していますが、唯一の違いは、ランソプラゾールの4位のトリフルオロエトキシ基の代わりにメトキシプロポキシ基が置換されている点です。ラベプラゾールはラベプラゾールナトリウム塩として販売されており、腸溶錠として入手可能です。
2001年、オメプラゾールの特許に続いて、エソメプラゾールが米国で発売されました。エソメプラゾールはオメプラゾールの（S）-（−）-エナンチオマーであり、オメプラゾールの（ R ）-（+）-エナンチオマーに比べて、より高い生物学的利用能と胃酸抑制効果の向上をもたらします。理論的には、純粋なエソメプラゾールを使用することで、プロトンポンプに対する作用はすべての患者で同等となり、ラセミ体オメプラゾールの「代謝不良者効果」が解消されます。エソメプラゾールは、徐放性カプセルまたは錠剤、および静脈内注射/点滴用のエソメプラゾールナトリウムとして入手可能です。経口エソメプラゾール製剤は、胃の酸性条件下で薬剤が急速に分解されるため、腸溶性コーティングが施されています。これは、多単位ペレットシステムを使用してカプセルを製剤化することによって実現されます。 （S）-（−）-異性体はヒトではより強力であるが、（R）-（+）-異性体はラットの試験ではより強力であり、イヌでは両エナンチオマーは同等の効力である。[ 14 ]
デクスランソプラゾールは、2009年にランソプラゾールの後継薬として発売されました。デクスランソプラゾールは、デキシラントとして販売されているランソプラゾールの( R )-(+)-エナンチオマーです。ラセミ体のランソプラゾールを経口投与すると、血中薬物の80%がデクスランソプラゾールになります。さらに、両方のエナンチオマーはプロトンポンプに対して同様の効果があります。 [ 15 ]したがって、デキシラントの主な利点は、それがエナンチオピュアな物質であるという事実ではありません。利点は、この薬剤の製剤化であり、これはデュアルリリース技術に基づいており、最初の速放性により投与後約1時間で血漿中濃度がピークに達し、2番目の遅延放出により約4時間後に別のピークに達します。[ 16 ]
イミダゾピリジン系プロトンポンプ阻害剤であるテナトプラゾール（TU-199）は、血漿半減期が大幅に延長された（7時間）新規化学物質として設計された新規化合物ですが、他のPPIと同様の活性を有しています。[ 17 ]
The difference in the structural backbone of tenatoprazole compared to benzimidazole PPIs, is its imidazo[4,5-b]pyridine moiety, which reduces the rate of metabolism, allowing a longer plasma residence time but also decreases the pKa of the fused imidazole N as compared to the current PPIs.[18] Tenatoprazole has the same substituents as omeprazole, the methoxy groups at position 6 on the imidazopyridine and at position 4 on the pyridine part as well as two methyl groups at position 3 and 5 on the pyridine.
The bioavailability of tenatoprazole is double for the (S)-(−)-tenatoprazole sodium salt hydrate form when compared to the free form in dogs. This increased bioavailability is due to differences in the crystal structure and hydrophobic nature of the two forms, and therefore its more likely to be marketed as the pure (S)-(−)-enantiomer.
The disulfide binding of the inhibitor takes place in the luminal sector of the H+/K+ ATPase where 2 mol of inhibitor is bound per 1 mol of active site H+/K+ ATPase.[19][20] All PPIs react with cysteine 813 in the loop between TM5 and TM6 on the H+/K+ ATPase, fixing the enzyme in the E2 configuration. Omeprazole reacts with cysteine 813 and 892. Rabeprazole binds to cysteine 813 and both 892 and 321. Lansoprazole reacts with cysteine 813 and cysteine 321, whereas pantoprazole and tenatoprazole react with cysteine 813 and 822.[18][21][22][23]Reaction with cysteine 822 confers a rather special property to the covalently inhibited enzyme, namely irreversibility to reducing agents. The likely first step is binding of the prodrug protonated on the pyridine of the compound with cysteine 813. Then the second proton is added with acid transport by the H+/K+ ATPase, and the compound is activated. Recent data suggest the hydrated sulfenic acid to be the reactive species forming directly from the mono-protonated benzimidazole bound on the surface of the pump.[7]
食物の摂取は酸分泌を刺激し、酸分泌はPPIを活性化するが、PPIはすべてのポンプを阻害することはできない。PPIの半減期が短く、すべてのポンプ酵素が活性化されるわけではないため、ポンプ酵素の約70%が阻害される。活性ポンプの共有結合阻害、薬剤が血液から消失した後の不活性ポンプの刺激、および新規ポンプのde novo合成のバランスが取れるため、酸分泌の定常状態阻害に達するには約3日かかる。[ 8 ]
オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールは共通の構造と作用機序を持つが、臨床薬理学ではそれぞれ多少異なる。[ 24 ] ピリジンとベンズイミダゾールの置換基の違いにより、わずかではあるが重要な物理的および化学的特性の違いが生じる。パントプラゾールナトリウムと他の制酸薬を直接比較したところ、H2受容体拮抗薬よりも有意に効果が高く、他の臨床的に使用されているPPIと同等かそれ以上であることが示された。 [ 5 ]別の研究では、ラベプラゾールはオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールよりも広いpH範囲で活性化され、これら3つの薬剤よりも速やかにスルフェナミド型に変換されると述べている。[ 23 ] 胃の酸性条件下で薬剤が急速に分解されるため、ほとんどの経口PPI製剤は腸溶性コーティングされている。例えば、オメプラゾールは酸性条件下では不安定で、pH 1～3では半減期が2分ですが、pH 7では著しく安定しています（半減期は約20時間）。酸性保護コーティングにより、胃の内腔で活性成分への変換が妨げられ、活性成分は食物中の利用可能なスルフィドリル基と反応し、分泌管の内腔に浸透しません[ 10 ]。
PPIの経口バイオアベイラビリティは高く、パントプラゾールでは77%、ランソプラゾールでは80～90%、エソメプラゾールでは89%です。テナトプラゾールを除くすべてのPPIは、主にCYP2C19とCYP3A4によって肝臓でCYP酵素により急速に代謝されます。PPIはCYP酵素に感受性があり、薬物動態プロファイルが異なります。PPIの有効性を比較した研究では、エソメプラゾールとテナトプラゾールはより強い酸抑制作用があり、胃内pH（pH > 4）の持続時間が長いことが示されています。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]
幽門結紮ラットや急性胃瘻ラットなどの生体内動物モデルにおけるテナトプラゾールの酸分泌への影響に関する研究では、オメプラゾールと比較して2～4倍強力な阻害活性が示されました。誘発性胃病変のいくつかのモデルでも、より強力な阻害活性が示されました。 [ 30 ]アジア人および白人の健康な被験者では、テナトプラゾールは既存のH + /K + ATPase阻害剤よりも7倍長い半減期を示しました。[ 31 ]したがって、半減期が長いと、特に夜間の胃酸分泌の抑制がより長く続くという仮説が立てられています。薬力学的研究で24時間胃内pHをモニタリングすることによって測定された胃酸抑制の程度と持続時間と、報告された治癒率および症状緩和との間に強い相関関係があるとされています。臨床研究では、夜間の酸分泌の持続時間は、 テナトプラゾール40mgの方がエソメプラゾール40mgよりも有意に短いことが示され 、夜間においてはテナトプラゾールの方がエソメプラゾールよりも有意に強力であるという結論に至った。ただし、この薬理学的利点の治療上の意義については、さらなる研究が必要である。[ 17 ]
PPIは、クラリスロマイシンとアモキシシリンとの三剤併用療法でヘリコバクター・ピロリ菌の除菌に成功裏に使用されており、異なるPPIベースのレジメン間で有意差は認められていない。[ 10 ]
PPIはGERDの治療に革命をもたらしたが、酸抑制の開始速度や酸性環境に依存しない作用機序、プロトンポンプの阻害効果の向上にはまだ改善の余地がある。[ 8 ]そのため、1980年代からカリウム競合型酸ブロッカー（P-CAB）または酸ポンプ拮抗薬（APA）という新しいクラスのPPIが開発されてきた。[ 32 ] [ 33 ]これらの薬剤は、胃壁細胞のH + /K + ATPaseへのK +結合に関して、胃酸分泌の最終段階を可逆的かつ競合的に阻害することができる。つまり、K +チャネルの部位またはその近傍に結合することによってH+/K+ATPaseの作用を阻害する。結合は競合的かつ可逆的であるため、これらの薬剤はPPIと比較して酸分泌の抑制がより速く、作用持続時間がより長く、結果として症状の緩和と治癒がより速くなる可能性がある。[ 34 ] [ 35 ]イミダゾピリジン系化合物SCH28080はこのクラスのプロトタイプであったが、肝毒性があることが判明した。[ 36 ]
開発中の薬剤には、CS-526、YH4808、 リナプラザングルレート、ソラプラザン、レバプラザンなどがあります。これらの化合物やその他の関連化合物が有用になるかどうかは、研究が必要です。[ 35 ] [ 37 ] 2024年現在、いくつかのP-CABは臨床試験で有効性を示しています。[ 38 ] 2006年6月、ユハンは韓国食品医薬品局からレバプラザンの胃炎治療薬としての使用承認を取得しました。[ 39 ]ボノプラザンは、より速く、より長く作用する薬剤で、2015年に日本で販売されました。[ 33 ]