RbAp48タンパク質の欠乏と記憶喪失

記憶とは、人間の脳内で情報や過去の経験をコード化、保存、保持し、その後思い出す能力のことを指します。このプロセスには多くのタンパク質が関与しており、そのうちの1つがヒストン結合タンパク質RbAp48（ RBBP4またはNURF55とも呼ばれる）で、ヒトのRBBP4遺伝子によってコード化されています。^[1]

RbAp48 はRBBP4遺伝子としても知られ、高度に保存されたWD40 リピートファミリーに属する核タンパク質をコードします。この遺伝子は、ヒストンのアセチル化および脱アセチル化プロセスやクロマチンアセンブリに関与する多くのタンパク質複合体に存在します。^{[2]この遺伝子は、} Mi-2/NuRD 複合体にも属します。これは、 ATP依存性クロマチンリモデリングとヒストン脱アセチル化活性の両方で役割を果たすヌクレオソームリモデリング脱アセチル化酵素複合体としても知られています。 ^[3]このタンパク質は、転写サイレンシングの重要な構成要素であるコリプレッサー複合体の一部でもあります。この遺伝子は広く利用可能であり、成長と細胞増殖を制御するために網膜芽細胞腫タンパク質に直接結合するいくつかの細胞タンパク質に見られます。^{[4]このタンパク質は、}転写因子ファミリーをコードする遺伝子のグループであるE2F応答遺伝子の転写抑制にも見られます。^[2]

加齢に伴う記憶喪失とアルツハイマー病（AD）をさらに区別するために、老化の標的となると考えられる海馬体の歯状回（DG）と呼ばれるサブ領域をさらに研究しました。ヒトの死後組織は、DGと嗅内皮質（EC）の両方から採取されました。嗅内皮質は、老化の影響を受けない隣接するサブ領域であり、加齢に伴う記憶喪失に関係していることが知られています。ECの発現を正常化した後、DGの加齢に伴う変化により17の遺伝子が発現しました。マウスを実験対象として使用し、RbAp48の減少が加齢に伴う記憶喪失にも関連しているかどうかをテストしました。結果は、RbAp48タンパク質のレベルが若者と比較して成人ではるかに低いというヒトの研究と一致していました。これらの発見を裏付けるために磁気共鳴画像法（MRI）を実施したところ、DGで機能障害が発生し、ヒストンのアセチル化が局所的に選択的に減少していることが明らかになりました。^[4]

海馬は脳の領域であり、多くの相互接続されたサブ領域があり、各領域には記憶の符号化に重要な役割を果たす独自のニューロン集団があります。多くの研究により、アルツハイマー病（AD）は、外部センサーから海馬への主要な入力経路を提供する領域である嗅内皮質（EC）に最初に作用することで記憶を改善することが示されています。科学者は当初、加齢に伴う記憶喪失をアルツハイマー病の早期症状として特定しましたが、最近の証拠は、異なるプロセスが海馬のサブ領域である歯状回（DG）に影響を及ぼし、記憶力の低下を引き起こすことを示唆しています。 ^[5]海馬形成は、多くの相互接続されたサブ領域で構成されており、記憶を保持する上で重要な役割を果たしています。各サブ領域には、異なる分子発現と生理学的特性を持つ特定のニューロン集団が含まれています。その結果、これらの領域はさまざまな病原性メカニズムの影響を受けやすくなります。^[6] ADと通常の老化プロセスはどちらも海馬に影響を及ぼしますが、研究では、これら2つのプロセスは海馬の機能不全の2つの解剖学的パターンによって区別できることが示されています。死後研究では 、海馬のサブ領域の中でADの影響を最も受けるのは嗅内皮質（EC）と海馬台であることが示唆されていますが、 ^[7]歯状回はほとんどの場合比較的保存されています。ADとは対照的に、通常の老化プロセスでは、記憶喪失につながる細胞死やその他の病理学的異常は発生しません。むしろ、加齢に伴う記憶喪失は、機能不全のニューロンによって特徴付けられます。^[4] MRIやその他の研究によるこれらの結果は、通常の老化の主な初期ターゲットは嗅内皮質であるのに対し、ECは比較的保存されていることを示唆しています。^[6]

加齢に伴う海馬機能障害とアルツハイマー病を区別するパターンに導かれ、コロンビア大学医療センターの科学者らは、死後の人間の脳から歯状回（DG）を採取した。これらのDGには、検出可能な脳病変はなかった。DGを採取した被験者の年齢は、33歳から88歳までであった。科学者らは、各脳からECも採取し、各マイクロアレイを各個人の脳領域に合わせてカスタマイズしたAffymetrixマイクロアレイチップで遺伝子発現プロファイルを生成した。 ^[8]彼らの仮説は、DGはADよりも加齢の影響を優先的に受けるという分析によって導かれた。DGの遺伝子発現はECでの発現に対して正規化され、その後、DGの正規化された値が分析され、被験者の年齢との相関関係が調べられた。科学者らは、17の正規化されたプロファイルが年齢との相関で増加と減少を示していることを発見した。科学者らは、P ≤ 0.005 で、観察された変化は加齢によるものではなく、EC におけるそれらの相対的な豊富さによるものであることを確認しました。遺伝子発現に関する最大の変化の 1 つは遺伝子 RbAp48 の発現であり、p 値は正常な加齢関連海馬機能障害のパターンと一致しました。研究をさらに進めるために、科学者らは 49 歳から 81 歳までのさらに 10 人の健康な人間の脳から EC と DG を収集しました。ウェスタン ブロットを使用して各組織のRbAp48 とアクチンのレベルを測定したところ、RbAp48 のレベルは加齢とともに減少することを発見しました。被験者の年齢が増加するにつれて、DG のmRNAレベルも減少しましたが、EC の RbAp48 のレベルは変化しませんでした。^[4]

マウスでは、RbAp48タンパク質は、ヒストンのアセチル化、転写調節、および環状アデノシン一リン酸（cAMP）-タンパク質キナーゼエレメント結合タンパク質CREB1経路の主要成分です。^[9]ヒストンのアセチル化とcAMP-PKA-CREB1経路は、マウスの正常な海馬機能と老化にとって非常に重要であるため、^[10]科学者らは、RbAp48をさらに調査し、その調節が動物、特にマウスの加齢に伴う記憶喪失の原因であるかどうかをテストしています。 野生型マウスを研究することにより、科学者らは、RbAp48が海馬、特に歯状回（DG）で非常に高いレベルで発現していることを発見しました。 この発見は、マウス組織で発見されたものと一致していました。なぜなら、RbAp48タンパク質は、成体マウスのDGではより少なく、成体ではより低い発現レベルであったためです。さらに、RbAp48の加齢に伴う減少はDGでのみ検出されたのに対し、ECの領域は保存されていました。^[4]この発見は、加齢はDGにのみ影響を及ぼし、ECの機能不全を引き起こさないという以前の発見をさらに確固たるものにしています。

真核 細胞では、DNAはヒストンタンパク質の八量体に巻き付いてヌクレオソームを形成し、それが高次のクロマチン構造に折り畳まれる。ヌクレオソームはヒストンH3とヒストンH4の2つのコピーから構成される。これらのヌクレオソームはヘテロ四量体を形成し、ヌクレオソーム組み立ての最初のステップでDNAに結合する。DNAが複製されるとき、ヌクレオソームはフォークの前で分解され、ヒストンは新たに複製された鎖に転移して再構築される必要がある。ヒストンH3複合体の生体内組成とASF1-H3-H4複合体の構造に関する研究から、ヒストンH3-H4複合体はタンパク質二量体として扱われることがわかっている。^[11]

タンパク質 RbAp48 は、ヌクレオソームの組み立てにおいて重要な役割を果たします。^[12] RbAp48 タンパク質は、クロマチン組み立て因子 1 (CAF-1) 複合体のサブユニットであり、ヒストン H3 と H4 を新しく複製された DNA 上に組み立てて、ヌクレオソームの組み立てを開始します。 ^[13] RbAp48 タンパク質は、クロマチン構造の調節のための他の多くのタンパク質複合体にも含まれています。研究により、RbAp48 は H3-H4 二量体と相互作用し、RbAp48 の機能がクロマチンの組み立て、リモデリング、および修飾などの多くのプロセスに関与していることが示されています。したがって、他の多くのクロマチン関連プロセスでは、ヒストン H3-H4 は二量体として扱われる可能性があります。より一般的には、RbAp48 の存在は、ヌクレオソームの翻訳後修飾を反映している可能性があると考えられます。その結果、ニューロンの活動に影響を与え、最終的には記憶の符号化能力に影響を与える可能性がある^[12]

• ヒストンのアセチル化と転写制御

ヒストンのアセチル化が転写制御と密接に関係していることは以前から知られていました。^[14]

• クロマチンの機能とアセチル化

クロマチン機能とアセチル化の直接的な関連は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼとしての転写活性化機能には共活性化因子複合体が必要であるのに対し、ヒストン脱アセチル化酵素を含む共抑制因子は転写 抑制をもたらすという発見によって確立された。ヒストンは標的プロモーター上で局所的に修飾される。^[14]

CREB結合タンパク質は、 CREBBPまたはCBPとしても知られ、ヒトのCREBBP 遺伝子によってコードされるタンパク質です。^{[15] [16]} CREBタンパク質は転写を活性化することでその機能を果たし、転写因子との相互作用は1つ以上のCREBドメインによって管理されます：核受容体相互作用ドメイン（RID）、CREBおよびMYB相互作用ドメイン（KIX）、システイン/ヒスチジン領域（TAZ1 / CH1およびTAZ2 / CH3）、およびインターフェロン応答結合ドメイン（IBiD）。CREBタンパク質ドメイン、KIX、TAZ1、およびTAZ2はそれぞれ、転写因子p53の両方のトランス活性化ドメイン9aaTADにまたがる配列にしっかりと結合します。^{[17] [18] [19] [20] [21] [22]}

• シン3
• BRCA1
• CREBBP ^[23]

• Feng, Q.; Cao, R.; Xia, L.; Erdjument-Bromage, H.; Tempst, P.; Zhang, Y. (2002). 「MeCP1 複合体の p66/p68 成分の同定と機能特性」.分子細胞生物学. 22 (2): 536–46. doi :10.1128/MCB.22.2.536-546.2002. PMC  139742. PMID  11756549 .
• Wolffe , AP; Urnov, FD; Guschin, D. (2000). 「コリプレッサー複合体と抑制のためのクロマチンのリモデリング」。生化学協会誌。28 (4): 379–86。doi : 10.1042 /0300-5127:0280379。PMID 10961924  。