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ヌクレオシド三リン酸は、5炭素糖（リボースまたはデオキシリボース）に結合した窒素塩基を含むヌクレオシドであり、糖に3つのリン酸基が結合しています。 [1]これらは、 DNA複製および転写のプロセスを通じて生成されるヌクレオチドの鎖であるDNAとRNAの両方の分子前駆体です。[2]ヌクレオシド三リン酸は、細胞反応のエネルギー源としても機能し、 [3]シグナル伝達経路に関与しています。[4]
ヌクレオシド三リン酸は細胞膜を容易に通過できないため、通常は細胞内で合成されます。[5]合成経路は、生成される特定のヌクレオシド三リン酸によって異なりますが、ヌクレオシド三リン酸の多くの重要な役割を考えると、すべてのケースで合成は厳密に制御されています。[6] ヌクレオシド類似体は、ウイルス感染症の治療にも使用されることがあります。[7]たとえば、アジドチミジン（AZT）は、 HIV / AIDSの予防と治療に使用されるヌクレオシド類似体です。[8]
ネーミング
ヌクレオシドという用語は、5炭素糖（リボースまたはデオキシリボース）に結合した窒素塩基を指します。 [1]ヌクレオチドは、 1つ以上のリン酸基に共有結合したヌクレオシドです。[9]リン酸の数に関する情報を提供するために、ヌクレオチドはヌクレオシド（モノ、ジ、またはトリ）リン酸と呼ばれることもあります。[10]したがって、ヌクレオシド三リン酸はヌクレオチドの一種です。[10]
ヌクレオチドは、通常 3 文字で略記されます (デオキシヌクレオチドまたはジデオキシヌクレオチドの場合は 4 文字または 5 文字)。最初の文字は窒素塩基の種類 (例:アデニンの場合は A 、グアニンの場合は G ) を示し、2 番目の文字はリン酸の数 (モノ、ジ、トリ) を示し、3 番目の文字はリン酸を表す P です。[11]リボースを糖として含むヌクレオシド三リン酸は慣例的に NTP と略記され、デオキシリボースを糖として含むヌクレオシド三リン酸は dNTP と略記されます。たとえば、dATP はデオキシリボースアデノシン三リン酸を表します。NTP はRNAの構成要素であり、dNTP はDNAの構成要素です。[12]
ヌクレオシド三リン酸中の糖の炭素は、糖の元のカルボニルから始めて炭素環の周囲に番号が付けられる。慣例的に、糖の炭素番号の後にプライム記号 (') を付けて窒素塩基の炭素と区別する。窒素塩基はグリコシド結合を介して 1' 炭素に結合し、リン酸基は 5' 炭素に共有結合する。[13]糖に結合した最初のリン酸基は α-リン酸、2 番目は β-リン酸、3 番目は γ-リン酸と呼ばれ、これらは 2 つのリン酸無水物結合によって互いに結合している。[14]
DNAとRNAの合成
DNA複製と転写の細胞プロセスには、それぞれDNAとRNAの合成が関与しています。DNA合成ではdNTPを基質として使用し、RNA合成ではrNTPを基質として使用します。[2] NTPはdNTPに直接変換できません。DNAには、アデニン、グアニン、シトシン、チミンの4つの異なる窒素塩基が含まれています。RNAにもアデニン、グアニン、シトシンが含まれていますが、チミンがウラシルに置き換えられています。[15]したがって、DNA合成には基質としてdATP、dGTP、dCTP、dTTPが必要であり、RNA合成にはATP、GTP、CTP、UTPが必要です。
核酸合成は、DNA合成ではDNAポリメラーゼ、 RNA合成ではRNAポリメラーゼによって触媒される。[16]これらの酵素は、成長中のヌクレオチド鎖の3'炭素上の遊離-OH基を次の（d）NTPの5'炭素上のαリン酸に共有結合させ、βリン酸基とγリン酸基をピロリン酸（PP i）として放出する。[17]その結果、 2つの（d）NTPの間にホスホジエステル結合が形成される。PP iの放出により、反応に必要なエネルギーが供給される。[17]核酸合成は5'から3'の方向にのみ起こることに注意することが重要である。
ヌクレオシド三リン酸代謝
細胞内での重要性を考えると、ヌクレオシド三リン酸の合成と分解は厳密に制御されています。[6]このセクションではヒトのヌクレオシド三リン酸代謝に焦点を当てていますが、そのプロセスは種間でかなり保存されています。 [18]ヌクレオシド三リン酸は吸収されにくいため、すべてのヌクレオシド三リン酸は通常、新たに生成されます。[19] ATPとGTP（プリン）の合成は、CTP、TTP、およびUTP（ピリミジン）の合成とは異なります。プリンとピリミジンの合成はどちらも、ホスホリボシルピロリン酸（PRPP）を出発分子として使用します。[20]
NTPからdNTPへの変換は、二リン酸の形でのみ行うことができます。通常、NTPは1つのリン酸が除去されてNDPになり、次にリボヌクレオチド還元酵素と呼ばれる酵素によってdNDPに変換され、その後リン酸が戻されてdNTPになります。[21]
プリン合成
ヒポキサンチンと呼ばれる窒素塩基がPRPP上に直接組み立てられる。[22]これにより、イノシン一リン酸（IMP）と呼ばれるヌクレオチドが生成されます。その後、IMPはAMPまたはGMPの前駆体に変換されます。AMPまたはGMPが形成されると、ATPによってリン酸化され、二リン酸および三リン酸の形になります。[23]
プリン合成は、アデニンまたはグアニンヌクレオチドによるIMP形成のアロステリック阻害によって制御されます。 [24] AMPとGMPは、IMPからの前駆体の形成も競合的に阻害します。 [25]
ピリミジン合成
オロチン酸と呼ばれる窒素塩基は、PRPPとは独立して合成されます。[25]オロチン酸が作られた後、PRPPに共有結合します。これにより、オロチン酸一リン酸（OMP）と呼ばれるヌクレオチドが生成されます。[26] OMPはUMPに変換され、ATPによってリン酸化されてUDPとUTPになります。その後、UTPは脱アミノ化反応によってCTPに変換されます。[27] TTPは核酸合成の基質ではないため、細胞内で合成されません。代わりに、dTTPは、それぞれのデオキシリボース型に変換された後、dUDPまたはdCDPから間接的に作られます。[20]
ピリミジン合成はUDPとUTPによるオロチン酸合成のアロステリック阻害によって制御される。PRPPとATPもオロチン酸合成のアロステリック活性化因子である。[28]
リボヌクレオチド還元酵素
リボヌクレオチド還元酵素（RNR）は、NTPをdNTPに変換する酵素です。dNTPはDNA複製に使用されるため、RNRの活性は厳密に制御されています。[6] RNRはNDPのみを処理できるため、NTPは最初に脱リン酸化されてNDPになり、その後dNDPに変換されることに注意してください。[29]その後、dNDPは通常再リン酸化されます。RNRには2つのサブユニットと3つの部位があります。触媒部位、活性（A）部位、および特異性（S）部位です。[29]触媒部位はNDPからdNDPへの反応が起こる場所であり、活性部位は酵素が活性かどうかを決定し、特異性部位は触媒部位でどの反応が起こるかを決定します。
活性部位はATPまたはdATPのいずれかに結合することができる。[30] ATPに結合すると、RNRは活性になる。ATPまたはdATPがS部位に結合すると、RNRはCDPとUDPからdCDPとdUDPの合成を触媒する。dCDPとdUDPは間接的にdTTPを作ることができる。S部位に結合したdTTPはGDPからdGDPの合成を触媒し、dGDPがS部位に結合するとADPからdADPの合成が促進される。[31] dADPはその後リン酸化されてdATPになり、これがA部位に結合してRNRをオフにすることができる。[30]
その他の細胞の役割
細胞エネルギー源としてのATP
ATPは細胞の主要なエネルギー通貨です。[32]上記の代謝経路で合成されますが、ATPは主に細胞呼吸[33]と光合成[34]の両方でATP合成酵素によって合成されます。ATP合成酵素は、ADPとリン酸からのATPの合成を、ミトコンドリア内膜（細胞呼吸）またはチラコイド膜（光合成）のいずれかを介してプロトンを汲み出すことによって生成される電気化学的勾配と結合します。[35]この電気化学的勾配は、ATPの形成がエネルギー的に不利であるため必要です。
ATPからADPとP iへの加水分解は以下のように進行する：[36]
この反応はエネルギー的に有利であり、30.5 kJ/molのエネルギーを放出する。[3]細胞内では、この反応は不利な反応と結合して、それらの反応を進行させるためのエネルギーを供給することが多い。[37] GTPは同様の方法でエネルギー結合に使用されることがある。[38]
GTPシグナル伝達
GTPはシグナル伝達、特にGタンパク質に必須である。Gタンパク質は細胞膜結合受容体と結合している。[4]この複合体全体はGタンパク質結合受容体（GPCR）と呼ばれる。Gタンパク質はGDPまたはGTPのいずれかに結合することができる。GDPに結合すると、Gタンパク質は不活性になる。リガンドがGPCRに結合すると、 Gタンパク質のアロステリック変化が引き起こされ、GDPが離脱してGTPに置き換わる。[39] GTPはGタンパク質のαサブユニットを活性化し、Gタンパク質から解離して下流のエフェクターとして働く。[39]
ヌクレオシド類似体
ヌクレオシド類似体は、ウイルス感染症の治療に使用できます。[40]ヌクレオシド類似体は、DNAおよびRNA合成に使用されるヌクレオシドと構造的に類似（類似）するヌクレオシドです。[41]これらのヌクレオシド類似体が細胞内に入ると、ウイルス酵素によってリン酸化されます。結果として生じるヌクレオチドは、DNAまたはRNA合成に使用されるヌクレオチドと十分に類似しているため、成長中のDNAまたはRNA鎖に組み込まれますが、次のヌクレオチドを結合するための利用可能な3' OH基がなく、連鎖停止を引き起こします。[42]ウイルスDNAポリメラーゼは真核生物DNAポリメラーゼよりも容易に特定のヌクレオチド類似体を認識するため、この点はウイルス感染症の治療に利用できます。 [40]たとえば、アジドチミジンはHIV / AIDSの治療に使用されます。[8]選択性の低いヌクレオシド類似体の中には、がんの治療に化学療法剤として使用できるものもあり、 [43]例えば、シトシンアラビノース（ara-C）は特定の形態の白血病の治療に使用されます。[7]
ヌクレオシド類似体に対する耐性は一般的であり、細胞内に侵入した後にヌクレオシドをリン酸化させる酵素の変異が原因であることが多い。[7]これはHIV/AIDSの治療に使用されるヌクレオシド類似体でよく見られる。[44]
参照
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