クレノラニブ

クレノラニブ
名前
	IUPAC名 1-(2-{5-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル}キノリン-8-イル)ピペリジン-4-アミン
	その他の名前 CP-868,596; AR-868,596-26
識別子
CAS番号	670220-88-9 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:145365;
チェムBL	番号: ; 番号: ;
ケムスパイダー	8541584 ;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	7882;
ケッグ	D10102 ;
パブケム CID	10366136;
ユニ	言語 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID50985873;
	InChI InChI=1S/C26H29N5O2/c1-26(14-32-15-26)16-33-20-6-7-22-21(13-20)28-17-31(22)24-8-5-18-3-2-4-23(25(18)29-24)30-11-9-19(27)10-12-30/h2-8,13,17,19H,9-12,14-16,27H2,1H3 キー: DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N ;
	笑顔 O(c5cc4ncn(c1nc3c(cc1)cccc3N2CCC(N)CC2)c4cc5)CC6(COC6)C;
プロパティ
化学式	Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ２
モル質量	443.551 グラムモル−1
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

クレノラニブベシル酸塩（CP-868,596-26 または AR-868,596-26、4-ピペリジンアミン、1-[2-[5-[(3-メチル-3-オキセタニル)メトキシ]-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]-8-キノリニル]-、モノベンゼンスルホン酸塩）は、AROG Pharmaceuticals, LLC が開発中の治験薬阻害剤です。この化合物は現在、急性骨髄性白血病( AML)、^[1]^[2]消化管間質腫瘍(GIST)、^[3]および神経膠腫を含むさまざまな種類の癌に対する臨床試験で安全性と有効性が評価されています。^[4] クレノラニブは経口投与可能なベンズイミダゾールで、クラスIII受容体チロシンキナーゼ（RTK）FLT3（FMS様チロシンキナーゼ3）、PDGFRα （血小板由来増殖因子受容体）、PDGFRβの野生型および変異型アイソフォームのシグナル伝達を選択的かつ強力に阻害します。ほとんどのRTK阻害剤とは異なり、クレノラニブは「DFG in」コンフォメーションモチーフを持つリン酸化活性キナーゼに優先的に結合するタイプI変異体特異的阻害剤です。^[5]

背景

FLT3、PDGFRα、PDGFRβを含むIII型受容体チロシンキナーゼは、上皮性、間葉系、血液系の悪性腫瘍の発症に直接関与していることが示唆されている。^[6]

FLT3の変異は、急性骨髄性白血病で最も頻繁に確認される遺伝子変異の1つです。^[7]^[8]AML患者の約3分の1にこの遺伝子の変異が見られます。^[9]これらの変異の大部分は、下流のシグナル伝達経路の恒常的な活性化と異常な細胞増殖を引き起こします。^{[7] FLT3の変異は、}急性リンパ性白血病（ALL）^[10]および骨髄異形成症候群（MDS）でも報告されています。 ^[11]

PDGFRAの活性化変異は、消化管間質腫瘍の5～12％で検出されています。^[12]PDGFRA の融合は、好酸球増多症候群などの造血悪性腫瘍の原因であることが判明しています。^[13]PDGFRA遺伝子の位置である染色体4q 12 の増幅^[^{引用が必要}^]は、成人神経膠腫の13～29％ ^[^{引用が必要}^]と、小児患者の高悪性度神経膠腫（HGG）のサブセットであるびまん性内在性橋神経膠腫（DIPG）^[^{引用が必要}^]の29％～36％で確認されています。 III型RTKファミリーの3番目のメンバーであるPDGFRBの活性化は、PDGFRBとTEL遺伝子の融合により、慢性骨髄単球性白血病の発症に関係していることが示されています。 ^[13] さらに、 COL1A1遺伝子座へのPDGFB転座は、隆起性皮膚線維肉腫（DFSP）の原因であることが確認されています。 ^[13] 癌細胞では、PDGFRは AKTやMEKなどのプロトオンコゲン下流メディエーターを介して腫瘍の発生と移動を促進します^[^{引用が必要}^]。間質線維芽細胞では、PDGFRαの活性化が局所組織浸潤、 VEGFの産生と分泌、および腫瘍内間質圧の上昇につながります^[^{引用が必要}^]。間質周皮細胞では、PDGFRβの活性化が血管の安定性を媒介します。^[13] したがって、FLT3またはPDGF / PDGFR経路のいずれかが上記の悪性腫瘍における腫瘍形成の主な推進力であり、クレノラニブ療法の標的となり得る^[^{引用が必要}^]。

機構

FLT3: 野生型と変異型

クレノラニブは、野生型FLT3とその恒常活性変異の両方を阻害します。in vitro 研究では、恒常活性内部縦列重複 (ITD) 変異およびチロシンキナーゼドメイン (TKD) 変異 (D835H および D835Y) を持つ FLT3酵素に対するクレノラニブのK _{d は}野生型と比較して低いことが示されています。クレノラニブは、 FLT3 -ITD、FLT3 -D835H、およびFLT3 -D835YにそれぞれK _d 0.74 nM、0.4 nM、および 0.18 nM でしっかりと結合します。^[14]クレノラニブは、トランスフェクトされたTF-1細胞におけるFLT3 -ITD受容体のリン酸化と、トランスフェクトされたBa/F3細胞におけるFLT3 -D835YTKD変異を、それぞれ1.3nMと8.8nMのナノモルIC50濃度で阻害する。 ^[15] Molm14 FLT3 -ITD陽性細胞株で行われた免疫ブロット実験では、クレノラニブが10nMの濃度でFLT3の下流シグナル伝達を阻害することが示された。 ^[15]FLT3 -ITD発現細胞株Molm14とMV411で評価されたクレノラニブの細胞毒性の MTTアッセイ測定では、クレノラニブはそれぞれ7nMと8nMのIC50濃度で毒性があることが示された。 ^[15]

PDGFRα: 野生型と変異型

クレノラニブは、豚大動脈上皮細胞株において、PDGFRαをIC50 0.4 ng/mLで阻害することが示されています。PDGFRαを発現するチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞では、クレノラニブは野生型PDGFRαのリン酸化を IC50 10 nMで阻害しました。 ^[16] さらに、クレノラニブは、ヒトPDGFRαとPDGF AAの両方を安定的に共発現するようにトランスフェクトされたInk4a/Arf-/-マウスアストロサイトにおいて、0.1～1 uMの濃度でPDGFRαのリン酸化と下流のAKTシグナル伝達を完全に阻害しました。^[17]肺癌細胞株H1703は、染色体4上のPDGFRA（4q12）およびPDGFC（4q32）遺伝子の両方の増幅があり、PDGFRαを過剰発現していると報告されていますが、クレノラニブに対して IC50が約80nMで感受性を示しました。 ^{[18]活性化エクソン18（D842V）}PDGFRα変異を発現する CHO細胞では、クレノラニブはIC50が6nM、IC90が25nMで効果的でした。さらに、クレノラニブは二重変異PDGFRα（V561D + D842VおよびT674I + D842V）のリン酸化も阻害しました。^[16]

PDGFRβ: 野生型

クレノラニブは、豚大動脈上皮細胞株においてPDGFRβ を阻害し、その IC50は0.8 ng/mL であることが示されています。クレノラニブは、組み換えPDGFRβが合成チロシン基質 (ポリグルタミン酸チロシン) をリン酸化することを、IC50は 0.4 ng/mL で阻害します。遺伝子組み換え BSG DIPG マウスモデルにおけるクレノラニブの抗腫瘍活性の評価では、PDGFRβに対する選択性が高く、BrdU アッセイで測定した IC50は10 nM、 MTT アッセイでは 1.25 uM であることが示されました。

C-Kit: 野生型と変異型

クレノラニブは、 in vitro アッセイで野生型c-KITに対してそれぞれ 67 nM と 78 nM のIC50値と Kd 値を持つことが示されています^[^{引用が必要}^]。同様のアッセイでは、クレノラニブがc-KIT活性化変異 D816H と D816V をそれぞれIC50濃度 5.4 nM と 2.5 nM で阻害することが示されています。^[14]^[^{引用が必要}^] ヒト骨髄前駆細胞増殖アッセイでは、クレノラニブは IC50濃度 20 nM で GM-CSFと BFUE によるコロニー形成に中程度の影響を及ぼすことが示されています。^[15]

臨床

第 I 相単剤試験^[19]および第 Ib 相併用試験^[20]では、癌患者におけるクレノラニブの臨床薬理学が調査されています。クレノラニブを単独投与した場合、またはアキシチニブの有無にかかわらずドセタキセルと併用した場合の薬物動態および安全性試験が完了しています。結果から、クレノラニブは単剤として忍容性が高く、毒性プロファイルが重複していないため、ドセタキセルおよびアキシチニブと安全に併用できることが示唆されています。

臨床試験

ClinicalTrials.govの「成人神経膠腫の治療における PDGFR の選択的かつ強力な阻害剤であるクレノラニブ (CP-868,596) の第 II 相試験」の臨床試験番号NCT01229644
ClinicalTrials.govの「PDGFRA 遺伝子の D842 関連変異および欠失を伴う進行性消化管間質腫瘍患者の治療を目的としたクレノラニブ (CP-868,596) の第 II 相試験」の臨床試験番号NCT01243346
ClinicalTrials.govの「びまん性内在性橋神経膠腫または再発性高悪性度神経膠腫の小児/若年成人における PDGFR 阻害剤クレノラニブ」の臨床試験番号NCT01393912
ClinicalTrials.govの「FLT3 活性化変異を伴う再発性/難治性 AML 患者に対するクレノラニブの第 II 相試験」の臨床試験番号NCT01522469
ClinicalTrials.govの「FLT3 活性化変異を有する再発/難治性急性骨髄性白血病患者に対するクレノラニブの第 II 相試験」の臨床試験番号NCT01657682

参考文献

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外部リンク

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