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牛痘は、牛痘ウイルス（CPXV）によって引き起こされる感染症です。[ 2 ]皮膚に大きな水疱ができ、発熱やリンパ節の腫れが見られます。歴史的には、感染した牛との接触が原因とされてきましたが、ここ数十年は（全体的にはまれですが）感染した猫からの感染が多くなっています。[ 3 ]手と顔が最も頻繁に影響を受け、発疹は一般的に非常に痛みを伴います。[ 4 ]
オルソポックスウイルス属に属するこのウイルスは、ワクシニアウイルスと近縁である。このウイルスは人獣共通感染症であり、ネコからヒトなど、種間で感染する。この病気の感染は、感染した牛の乳房に触れた酪農作業員が手に特徴的な膿疱を発症したことから初めて確認された。[ 5 ]牛痘は、ウシ以外の動物、例えばげっ歯類に多く見られる。牛痘は、伝染性が高く、しばしば致命的な天然痘に似ているが、はるかに軽症である。[ 5 ]軽症の天然痘に酷似していることと、酪農家[ 6 ]が天然痘に免疫を持っているという観察結果が、イギリスの医師エドワード・ジェンナーによって開発・投与された現代の天然痘ワクチンの開発につながった。[ 7 ]
牛痘の最初の記述は、1798 年にジェンナーによってなされました。[ 8 ]「ワクチン接種」は、ラテン語の形容詞vaccinusに由来し、「牛の、または牛由来の」という意味です。[ 9 ] ワクチン接種を受けると、患者は牛痘に対する免疫を獲得する抗体を生成し、天然痘ウイルス、またはバリオラウイルスに対する免疫も獲得します。牛痘ワクチン接種とその後の改良版は非常に成功したため、1980 年に世界保健機関は、天然痘が世界中でワクチン接種の取り組みによって根絶された最初の病気であると発表しました。[ 9 ]他のオルソポックスウイルスは、特定のコミュニティで依然として蔓延しており、ヨーロッパの牛痘ウイルスや中央アフリカおよび西アフリカのサル痘ウイルスのように、人間に感染し続けています。
このウイルスはヨーロッパ、特にイギリスで発見されています。現在、ヒトへの感染例は非常にまれで、ほとんどの場合、飼い猫から感染します。このウイルスは牛にはあまり見られません。ウイルスの保有宿主は森林に生息する齧歯類、特にハタネズミです。飼い猫はこれらの齧歯類からウイルスに感染し、ヒトに感染させます。[ 10 ] 潜伏期間は9～10日です。このウイルスは晩夏から秋にかけて流行します。[ 11 ]
牛痘の症状は、牛、猫、人間など、どの宿主に感染しても似ています。牛痘の症状には、感染部位の皮膚に丸くて膿が詰まった病変が現れることが含まれます。これらは牛の乳房や乳頭に発生する傾向があります。[ 12 ]
猫の症状としては、顔、首、前肢、足に病変が見られ、まれに上気道感染症もみられる。[ 13 ]
ヒトにおける牛痘ウイルス感染の症状は、一般的に手に見られる局所的な膿疱性病変であり、感染部位に限られます。 [ 14 ]場合によっては、感染者は病変の周囲に軽度の発熱や炎症を起こすことがあります。牛痘は、感染部位が他の人に接触することで人から人へと伝染します。[ 12 ]
牛痘は、病理学的にも構造的にも天然痘と非常によく似ている。しかし、牛痘はヒトの皮膚の外胚葉と内胚葉の層の間で活動が活発である。[ 12 ]
現在、このウイルスはヨーロッパ、主に英国で発見されています。ヒトへの感染例は非常にまれですが（2010年に研究室の職員が牛痘に感染した例があります[ 15 ]）、ほとんどの場合、飼い猫から感染します。ヒトへの感染は通常、局所的で自然治癒しますが、免疫抑制患者では致命的になることがあります。このウイルスは牛では一般的ではなく、ウイルスの保有宿主は森林に生息する齧歯類、特にハタネズミです[ 16 ] 。
天然痘ワクチンを接種すると、牛痘に対する免疫が得られます。現在ではワクシニアウイルスがワクチンに使用されていますが、このオルソポックスウイルス群は互いに十分に類似しているため、接種によって牛痘と天然痘の両方に対する免疫が獲得されます。
自然発生的な牛痘は一般的ではなかったが、ワクチンがヒトに「運ばれ」、ヒトからヒトへと複製・拡散されることが発見された。ジェンナーの最初のワクチン接種では、乳搾り女の牛痘膿疱から採取したリンパ液が使用され、その後の「腕から腕への」ワクチン接種でも同じ原理が用いられた。しかし、ヒトの体液を移すことには特有の合併症が伴うため、より安全なワクチン製造方法がイタリアで初めて導入された。この新しい方法では、「レトロワクチン接種」と呼ばれるプロセスを用いて牛からワクチンを製造した。これは、ヒト化牛痘ウイルスを雌牛に接種し、それを子牛から子牛へと移すことで、効率的かつ安全に大量生産を行うというものだった。そして、これが次の段階である「真の動物ワクチン」へと発展した。これは同じプロセスを用いたものの、ヒト化牛痘ウイルスではなく、自然発生的な牛痘ウイルスを原料としていた。
この製造方法は儲かることが証明され、子牛と感染牛の種リンパさえあれば粗製ワクチンを製造できる多くの起業家が利用した。国立ワクチン研究所のWFエルギンは、北米州および地方保健委員会会議で、少し改良した技術を発表した。結核に感染していない子牛の腹部を剃り、手術台に固定し、下半身に切開を加える。以前に接種した子牛のグリセリン処理リンパを切開部に塗布する。数日後、切開部はかさぶたまたは痂皮で覆われる。痂皮を滅菌水で柔らかくし、消毒のためにグリセリンと混ぜ、毛細管に密閉して後で使用するために保管する。
ある時点で、使用されていたウイルスは牛痘ウイルスではなく、ワクシニアウイルスになった。科学者たちは、変化や突然変異がいつ起こったのか正確には特定できていないが、ワクチンとしてのワクシニアウイルスと牛痘ウイルスの効果はほぼ同じである。[ 17 ]
牛痘ウイルスは二本鎖DNAウイルスです。このウイルスはビリオンを包むエンベロープを持っています。[ 18 ]牛痘ウイルスのゲノムは、ウイルスが自身の転写機構とDNA複製機構をコードすることを可能にします。複製は、ウイルスが細胞内に入り、ビリオンが脱殻された後に細胞質で行われます。その後、ビリオンは組み立てられ、宿主細胞から放出されます。[ 19 ]
CPXVのゲノムは220kbpを超えています。これはオルソポックスウイルス種の中で最大のゲノムです。ゲノムは3つの異なる領域に分けられます。R1とR2と呼ばれる2つの末端領域と、ゲノムの約半分の大きさの中央領域があります。また、ゲノムの末端には約10kbpの逆方向末端反復配列があります。これらの逆方向末端反復配列はさらに2つの異なる領域に分けられます。最初のセクションは約7.5kbpの長さで、コード領域を含みます。もう1つのセクションには、最大30回繰り返される可能性があり、50ヌクレオチドで構成される末端領域が含まれます。[ 20 ] CPXVゲノムは、ウイルスの病原性に関与する産物の30～40%のみをコードしています。[ 21 ] CPXVゲノムは、すべてのオルソポックスウイルスの中で最も完全な遺伝子セットを持っています。 CPXVのこの独特な特徴は、ウイルスのさまざまな株に変異するのに理想的である。[ 22 ]
ゲノムは、両端に宿主の免疫系からの防御を回避する役割を担う遺伝子が含まれるように配置されており、これらの遺伝子は細胞外部分でのみ活性化されます。これらの受容体は、細胞外に存在するサイトカインとケモカインをブロックすることにより、サイトカインとケモカインの分泌によって停止することができます。これが、ビリオンが宿主細胞に付着して侵入するプロセスです。[ 23 ]ゲノムのサイズが大きいため、ウイルスは免疫系の防御に対抗する可能性が高く、能力も高くなります。すべてのポックスウイルスの中で、CPXVは免疫系に対抗するサイトカイン応答が最も多くあります。CPXVは、TNF、CrmB、CrmC、CrmD、CrmEタンパク質などのサイトカイン受容体をコードしています。CPXVが持つ別の受容体群は、IL-1β、IFN-γ、IFN 1、βケモカイン、IL-18などのリンフォトキシンです。しかし、CPXVの受容体のすべてがまだ解明されているわけではない。CPXVは、ウイルスの相同受容体の最大のグループである4つの腫瘍壊死因子（TNF）とリンフォトキシンもコードしている。これらの受容体は、免疫系に関与する重要な役割を果たしている。[ 24 ]
CPXVは細胞内に2種類の封入体を形成する。すべてのポックスウイルスは、B型封入体とも呼ばれる好塩基性封入体を持つ。B型封入体には、ウイルスが複製とビリオンの成熟に必要な要素を生成する工場が含まれている。CPXVは、一部のコルドポックスウイルスにのみ見られる、A型封入体（ATI）とも呼ばれる好酸性封入体を持つ。ATIはcpxv158遺伝子によってコードされ、後期タンパク質であるATIPタンパク質が作られる。しかし、ライフサイクルにおけるこれらのATIの重要性はまだ十分に知られておらず、理解が進んでいないため、現在も研究が続けられている。cpxv158遺伝子がなくても複製は継続できること、また、完全にコードされたビリオンとcpxv158遺伝子が欠失したビリオンの間で複製サイクルに違いがないことは知られている。しかし、マウスで行われた研究では、CPXV-BR△atiによって引き起こされた病変は、治癒に時間がかかり組織の損失が多かったCPXV-BR病変よりも組織の損失が少なかったため、治癒が早かった。このことから、この遺伝子は、ATIが宿主のウイルス感染への反応に部分的に関与しているという考えを裏付けるのに役立つことが示唆される。[ 25 ]
ウイルスが宿主を制御し感染させるもう一つの方法は、細胞シグナル伝達経路を調節することです。感染中、CPXVはMEK/ERK/1/2/Egr-1、JNK1/2、およびPI3K/Akt経路を利用することが知られています。これらの経路の一部はCPXVに特有のものではありませんが、宿主に対する反応の仕方はこのウイルスに特有のものです。[ 26 ]
CPXV の注目すべきタンパク質の 1 つは p28 タンパク質です。これは 242 個のアミノ酸から構成され、N 末端の KilA-N ドメインと C 末端の RING ドメインの 2 つのドメインを含んでいます。これらのドメインの 1 つは、N 末端のKilA-N ドメインで、DNA が結合できます。KilA-N ドメインは、複製サイクルの初期に細胞質で翻訳される p28 タンパク質を促進し、その後、ウイルスのライフサイクルの残りの間は細胞質に存在します。p28 タンパク質が DNA 複製に必要な必須マクロファージ因子の報酬であるかどうかを判断するための研究が現在も行われています。[ 27 ]
「牛痘」と診断される病気を引き起こすウイルスは、mpoxや天然痘などの他の痘を引き起こすウイルスを除外する単一の単系統群にきれいに収まることはありません。[ 2 ]言い換えれば、側系統群を形成します。[ 28 ]牛痘には少なくとも3つの異なる系統があります。クレード1と2に分けられた「伝統的」系統、天然痘ウイルスとクラスターを形成する「天然痘様」系統、そしてワクシニアウイルスの姉妹である「ワクシニア様」系統です。[ 28 ]ワクシニアとの類似性がどのように生じたかは不明です。ワクチン由来の株が野生に逃げ出したか、あるいはワクシニアのワクチン株の野生の祖先である可能性があります。[ 2 ]
1770年から1790年の間に、牛と接触した少なくとも6人が、牛痘ワクチンをヒトの天然痘の予防接種に使用できる可能性を独自に検証した。その中には、1774年にドーセットで活動したイギリスの農夫ベンジャミン・ジェスティと、 1791年に活動したドイツの教師ピーター・プレットが含まれる。 [ 29 ]ジェスティは、町で流行していた天然痘に対する免疫を獲得させるため、妻と2人の幼い息子に牛痘を接種した。牛痘に感染したが症状が軽い患者（主に乳搾りの女性）は、牛痘だけでなく天然痘にも免疫があるように見えた。健康な人の皮膚に牛痘の病変から出た液体を掻き出すことで、天然痘に対する免疫を獲得させることができた。[ 30 ]
伝えられるところによると、農民や牛や馬を日常的に扱う人々は、天然痘の流行時にしばしば感染を免れた。1790年のイギリス陸軍の調査では、騎兵隊は歩兵隊よりも天然痘に感染しにくかったことが示された。これは、類似の馬痘ウイルス（Variola equina）に曝露していたためと考えられる。19世紀初頭までに、イギリスでは10万人以上がワクチン接種を受けた。牛痘ワクチンの腕から腕への接種方法は、スペイン帝国全土にジェンナーのワクチンを配布するためにも使用された。スペイン国王 カルロス4世の娘は1798年に天然痘にかかり、回復後、彼は家族の残りの者にワクチン接種を受けさせた。[ 31 ]
1803年、国王はワクチンの効能を確信し、侍医のフランシス・ザビエル・デ・バルミスに、それを北米と南米のスペイン領に届けるよう命じた。航海中にワクチンを使用可能な状態に保つため、バルミス医師はスペインの孤児院から、牛痘や天然痘にかかったことのない3歳から9歳までの少年22人を募った。大西洋横断航海中、バルミス医師は孤児たちに生きたままワクチンを接種した。出発直前に2人の子供にワクチンを接種し、腕に牛痘の膿疱が現れたら、その病変から採取した材料を使ってさらに2人の子供にワクチンを接種した。[ 32 ]
1796年、イギリスの医師エドワード・ジェンナーは、牛痘が天然痘への感染を防ぐことができるという理論を検証した。ジェンナーの天然痘ワクチンの起源については長い間憶測が飛び交っていたが、DNA配列データによって馬痘ウイルスと牛痘ウイルスの類似性が明らかになった。ジェンナーは、蹄鉄工が牛の乳搾りをすることがあり、馬の病気から採取した物質が牛に水疱性疾患を引き起こし、そこから天然痘ワクチンが得られたことに気づいた。当時の記録は、ワクチンが「グリース」と呼ばれる馬の病気から始まったというジェンナーの推測を裏付けている。[ 33 ] 牛痘は牛の乳房から発生するが、ジェンナーは乳搾り女サラ・ネルムズからサンプルを採取した。[ 34 ]
ジェンナーは、ネルメスにできた牛痘の病変の膿を、天然痘にかかったことのない8歳の少年、ジェームズ・フィップスに与えた。フィップスは最終的にかさぶたができ、発熱したが、それは対処可能なものであった。約6週間後、ジェンナーは理論を検証するために、フィップスに活性天然痘ウイルスのサンプルを接種した。長期間観察した結果、フィップスは反応を示さなかったことが記録された。牛痘が天然痘ウイルスから身を守るという考えを最初に思いついたのはジェンナーではなかったが、彼の実験によってその理論が証明された。ジェンナーはこの処置を、ラテン語で牛を意味するvaccaから「ワクチン接種」と名付けた。[ 35 ]
その時代の人々の間でワクチン接種の数は劇的に増加した。主流の種痘に比べて比較的安全な方法だと広く考えられていた。ワクチン接種の人気によってジェンナーは脚光を浴びたが、彼は主に牛痘が天然痘に感染しない理由の科学的根拠に焦点を当てていた。ワクチンの発見の栄誉はしばしばベンジャミン・ジェスティに帰せられるが、彼は科学者ではなく、自分の発見を繰り返したり発表したりしなかった。彼はワクチン接種という言葉がまだ発明されていなかったものの、牛痘をワクチンとして使用した最初の人物と考えられている。
天然痘が流行していた最中、ジェスティは牛痘に感染した牛の乳房の一部を家族の皮膚に移植し、家族を感染から守ろうとした。ジェスティはこの発見を公表せず、22年後に初めて天然痘の接種を行い、その成果を公表したジェンナーが功績を独り占めした。ジェンナーはこの発見を独力で成し遂げたと言われており、20年前に同様の事例があったことを知らなかった可能性もある。ジェスティが最初に発見したかもしれないが、ワクチン接種を広く普及させたのはジェンナーであり、そのためワクチンの発明者としての功績はジェンナーに帰せられている。
接種後、牛痘ウイルスを用いたワクチン接種が天然痘に対する主要な防御手段となった。牛痘ウイルスに感染すると、体は（通常）抗原から類似の天然痘ウイルスを認識する能力を獲得し、天然痘とより効率的に戦うことができるようになる。[ 36 ]
牛痘ウイルスは22万2千塩基対のDNAを含み、約203～204個の遺伝子の情報を含んでいます。このため、牛痘は既知のウイルスの中で最も複雑なウイルスの1つとなっています。これらの遺伝子のかなりの数がヒトの免疫系の重要な部分に関する指示を与えており、近縁の天然痘がなぜこれほど致死性が高いのかの手がかりとなっています。[ 37 ]現在天然痘ワクチンに使用されているワクシニアウイルスは、野生で見られる牛痘ウイルスとは十分に異なっており、別のウイルスとみなされています。[ 38 ]
ワクチンの人気が急上昇するにつれ、その金銭的価値も急上昇した。英国議会もこれを認識し、ワクチン接種に対してジェンナーに1万ポンドの補償金を支払った。さらに、後にジェンナーに2万ポンドを追加で支払った。その後数年間、ジェンナーは依然として人気のあった種痘よりも自身のワクチン接種を擁護し続けた。最終的に、1840年に種痘は英国で禁止され、天然痘に対抗する主要な医療ソリューションとして牛痘ワクチン接種に取って代わられた。牛痘ワクチン接種は、来るべき戦争で兵士を天然痘の影響から守ることで、英国軍を何千人も救った。牛痘はまた、英国を何千ポンドも節約した。[ 39 ]
キネポックスは、19世紀初頭のアメリカで使用されていた天然痘ワクチンの別名です。1790年代後半にジェンナーによって普及したキネポックスは、天然痘に対する予防接種方法として、以前の方法である種痘よりもはるかに安全な方法でした。種痘でも、より軽症ではあるものの、1～2%の致死率を伴う病気が発生していました。[ 40 ]
1803年にメリウェザー・ルイスに宛てた有名な手紙の中で、トーマス・ジェファーソンはルイス・クラーク探検隊に「牛痘の薬を持参し、同行する人々に天然痘の予防薬としての効能を伝え、その使用を奨励しなさい」と指示した[ 41 ]。ジェファーソンは前世紀にミズーリ川沿いで流行した疫病を認識していたため、アメリカ先住民を天然痘から守ることに関心を持っていた。ルイスへの特別な指示の1年前、ジェファーソンは北米先住民の酋長たちの訪問団を説得し、1801年から1802年の冬に牛痘の予防接種を受けさせた。残念ながら、ルイスは探検中に牛痘を使用する機会を得られなかった。牛痘は意図せず不活性化してしまったためである。これは、ワクチンがグリセロールなどの防腐剤で安定化されたり、冷蔵温度で保管されたりする以前の時代にはよくあることだった。
当時の人口の大多数は、新しく登場したワクチン接種を受け入れた。しかし、予防接種からの変更に抵抗する人々も依然としていた。さらに、動物の病気を人間に感染させることによる未知の影響を心配する人々からの懸念も高まった。人々が不満を表明する方法の一つは、ワクチン接種部位から小さな牛が生えてくる様子を描いた漫画を描くことだった。予防接種の継続を公に主張する人もいたが、これはワクチン接種に対する不満からではなかった。彼らの抵抗感の一部は、変化への不安に関係していた。彼らは予防接種の手順、結果、利点、欠点に非常に慣れ親しんでいたため、ワクチン接種の結果や影響に驚かされることを望まなかった。ジェンナーは広範な臨床試験の後、すぐに彼らの不安を解消した。しかし、別の理由でワクチン接種に反対する人もいた。予防接種の費用が高額だったため、ジェンナーはワクチン接種を受け入れようとしない一般の人々をほとんど見かけなかった。このため、ジェンナーは実験の被験者を多数見つけることができた。彼は1798年に小冊子でその結果を発表することができた。「特にグロスターシャー州をはじめとするイングランド西部のいくつかの郡で発見され、牛痘として知られている病気である天然痘ワクチンの原因と影響に関する調査」[ 42 ] [ 43 ] 。