コルネリア・デ・ランゲ症候群

コルネリア・デ・ランゲ症候群（CdLS）は遺伝性疾患です。コルネリア・デ・ランゲ症候群の患者は、軽度から重度まで、さまざまな身体的、認知的、医学的課題を経験します。コルネリア・デ・ランゲ症候群は表現型が非常に多様であり、症候群の患者はさまざまな特徴と課題を抱えています。CdLSの典型的な特徴には、太いまたは長い眉毛、小さな鼻、低身長、発達遅延、長いまたは滑らかな人中、薄い上唇、口角が下がっていることなどがあります。^{[ 1 ]}

この症候群は、1933年にこの症候群を記述したオランダの小児科医、コルネリア・カタリナ・デ・ランゲにちなんで名付けられた。

これはブラフマン・デ・ランゲ症候群またはブッシュ症候群と呼ばれることが多く、アムステルダム小人症としても知られています。正確な発生率は不明ですが、1万人から3万人に1人程度と推定されています。

CdLSの表現型は非常に多様で、典型的なCdLS（主要な特徴が多数ある）から、特徴がわずかしかない軽症型まで、スペクトラムとして説明されます。特徴が少数しかない人でも、CdLSではない場合があります。^{[ 1 ]}

主な特徴：

• 長くて太い眉毛
• 鼻が短い
• 鼻筋が凹んでいる、または鼻先が上向きになっている
• 長くて滑らかな人中
• 上唇の赤唇部が薄い、および／または口角が下がっている
• 指や足の指が欠損している
• 先天性横隔膜ヘルニア

その他の示唆的な特徴：

• 発達遅延または知的障害
• 出生前および出生時のサイズまたは体重が小さい
• 小柄な体格
• 小頭症（出生前または出生後）
• 小さな手や足
• 短い小指
• 多毛症

以下の健康状態は、CdLS患者において一般人口よりも多く見られます。

• 呼吸器疾患
• 心臓の欠陥（例：肺動脈狭窄、心室中隔欠損、心房中隔欠損、大動脈縮窄）
• 聴覚障害
• 視覚異常（例：眼瞼下垂、眼振、強度近視、上斜視）
• 第2趾と第3趾が部分的に結合している
• 内側に曲がった小指（斜指症）
• 胃食道逆流症
• 消化管異常
• 筋骨格系の問題
• 脊柱側弯症
• 社会不安
• 発作
• 口蓋裂
• 摂食障害

この症候群の子供は、まつげが長く、眉毛が濃く、眉毛がつながっている（癒合眉毛）ことが多い。体毛が過剰に生えることもあり、罹患した人は近親者よりも背が低いことが多い。特徴的な顔貌を示す。^{[ 2 ]}

CdLSの子供は、胃食道逆流症などの消化器系の問題を抱えることが多い。嘔吐、間欠的な食欲不振、便秘、下痢、または腹部膨満は、消化器系の問題が急性の場合によく見られる症状である。症状の程度は軽度から重度まで様々である。

CdLS患者は、自己刺激、攻撃性、自傷行為、規則正しい生活への強いこだわりなど、「自閉症様」と表現される行動を示すことがあります。しかし、CdLSにおける行動上の問題は必ずしも避けられないものではありません。CdLSに関連する行動上の問題の多くは、反応性（つまり、身体や環境の中で何らかの出来事が起こって行動が引き起こされる）であり、周期性（現れたり消えたりする）です。多くの場合、基礎疾患、痛み、社会不安、環境ストレス、介護者のストレスなどが行動の変化と関連している可能性があります。痛みや疾患が原因の場合は、治療すれば行動は軽減します。

バレット食道の早期発症、10代の骨粗鬆症、白髪の早期発生、顔の皮膚の変化など、実年齢よりも老けて見えるようになる早老症の特徴を示す証拠がある。 ^{[ 3 ]}

症例の大部分は自然発生的な遺伝子変異によるものと考えられている。^{[ 1 ]}コヒーシン複合体に影響を与える変異と関連している可能性がある。^{[ 4 ] [ 5 ]}

2018年現在、7つの異なる遺伝子に500の遺伝子変異が関連していることが確認されています。CdLS症例の約30%では、遺伝的原因が未解明のままです。表現型の多様性は、 CdLSにおける体細胞モザイク現象の高度化と、変異する遺伝子や変異の種類の違いに起因しています。そのため、CdLS患者は外見、能力、および関連する健康問題が非常に異なる可能性があります。^{[ 1 ]}

後者の2つの遺伝子のミスセンス変異は、この症候群のより軽症の形態と相関しているようです。 ^{[ 3 ]}

2004年、フィラデルフィア小児病院（米国）とニューカッスル大学（英国）の研究者らは、5番染色体上の遺伝子（NIPBL）が変異するとCdLSを引き起こすことを特定した。それ以来、変異するとCdLSを引き起こす追加の遺伝子（SMC1A、SMC3、HDAC8、RAD21）が発見されている。2012年7月、4番目の「CdLS遺伝子」であるHDAC8が発表された。HDAC8はX連鎖遺伝子であり、X染色体上に位置する。HDAC8の遺伝子変異を持つCdLS患者は、CdLS患者全体のごく一部にすぎない。^{[ 8 ]} 3q26.3染色体との連鎖の証拠はまちまちである。^{[ 9 ]} 2023年には、 CdLSに関連する変異の約64%がNIPBL遺伝子と連鎖していることが示された。 ^{[ 10 ]}

CdLSに関連する遺伝子変異は、NIPBL、SMC1A、SMC3遺伝子、および最近同定されたRAD21およびHDAC8遺伝子で確認されている。^{[ 11 ]} CdLS患者で発生するこれらの遺伝子変異はすべて、コヒーシン経路で機能するタンパク質に影響を与える。^{[ 11 ]} SMC1A、SMC3、RAD21タンパク質は、コヒーシンリング複合体の構造成分である。NIPBLは、コヒーシンリングを染色体へロードするのに関与し、HDAC8はSMC3を脱アシル化してその機能を促進する。コヒーシン経路は、有糸分裂中の姉妹染色分体の凝集、DNA修復、染色体分離、および発生遺伝子発現の調節に関与している。これらの機能の欠陥が、CdLSの特徴の一部の根底にあると考えられている。^{[ 12 ]}特に、DNA修復の欠陥が、早老症の特徴の根底にある可能性がある。^{[ 3 ]}

CdLSの診断は主に臨床遺伝学者による臨床所見に基づいて行われ、場合によっては検査によって確認されることもある。^{[ 1 ]}

CdLSに関連する問題に対処するには、学際的なアプローチが推奨されることが多い。子どもの健康増進のためのチームには、言語療法士、作業療法士、理学療法士、教師、医師、保護者などが含まれることが多い。^{[ 13 ]}

コルネリア・デ・ランゲ症候群（CdLS）は体のさまざまなシステムに影響を及ぼし、医療管理は多くの場合、医師やその他の医療専門家からなるチームによって行われます。この疾患の治療法は、個々の患者に現れる兆候や症状によって異なります。治療法には以下が含まれる場合があります。

• 栄養ニーズを満たし成長遅延を改善するために、栄養補助食品や胃瘻チューブの留置を行う。
• 継続的な理学療法、作業療法、言語療法、
• 骨格異常、消化器系の問題、先天性心疾患、その他の健康問題を治療するための手術、
• 発作を予防または抑制するための薬。^{[ 14 ]}

CdLSに関する研究は現在も継続中です。

最初の症例は、1916年にドイツの医師ヴィンフリート・ロベルト・クレメンス・ブラッハマン（1888-1969）によって記録されたもので、彼は生後19日の患者に見られたこの病気の特徴について記述した。 ^{[ 15 ]}ヴァルター・ヨハン・ブラッハマンは1913年に医学の資格を取得し、ギュッティンゲンの小児病院で臨床助手として採用された。^{[ 16 ]} 1916年にこの病院で勤務していた彼は、肺炎で死亡した生後19日の子供を観察し、その症例について詳細な報告書を作成した。彼の報告書には、小児医学の歴史上これまで言及されていなかったこの病気のいくつかの特徴が含まれていた。^{[ 17 ]}しかし、その男の子は19日目に栄養失調で死亡した。子供には重大な奇形があり、ブラッハマンは最も目立つ異常を「尺骨欠損による単指症、肘に翼状皮膚形成」と特定した。さらに、その子供は非常に幼く、毛髪が異常に生い茂っていた。顔の特徴も異常で、特に額が広くなっていた。ブラフマンが論文で結論付けたように、この人物の変異や異常の傾向は明白であった。ブラフマンは第一次世界大戦で軍務に召集されたため、その少年の具体的な状態に関する研究は中断された。^{[ 18 ]}

その後、1933年にオランダの小児科医コルネリア・カタリナ・デ・ランゲ（1871-1951）がそれを再記述し、この疾患は彼女にちなんで名付けられました。彼女はチューリッヒ大学で化学を学ぶために入学しましたが、1892年に医学に専攻を変更しました。彼女は当時の偏見を乗り越え、医師になるための勉強をしました。彼女は1897年にアムステルダム大学を卒業し、オランダで資格を取得した5人目の女性医師となりました。しかし、オランダでは小児科が専門分野として存在しなかったため、デ・ランゲはスイスに移り、チューリッヒの小児病院でオスカー・ウィスの下で働きました。^{[ 19 ]}

コルネリア・デ・ランゲの患者は、顔貌が異常で知的障害のある2人の女児（1人は17ヶ月、もう1人は6ヶ月）で、数週間違いでエマ小児病院に入院した。^{[ 18 ]}最初の女児は肺炎を患っていた。生後1年間は摂食困難が多く、年齢の割に非常に小さく、頭囲もそれに比べて小さかった。2人目の女児も同じ医学的問題を抱えており、2人の容姿は驚くほど似ていた。デ・ランゲはこの状態を「新しいタイプの退行」（アムステロダメンシス型）と名付けた。この報告はほとんど注目を集めなかったが、1941年にアムステルダム神経学会でさらに別の症例を発表した後、この疾患は認知されるようになった。

元々、ヴィンフリート・ブラッハマンは1916年に同様の症例を報告していた。彼の報告は、生後19日で肺炎により死亡した乳児の臨床所見と剖検所見に基づいていた。コルネリア・デ・ランゲはおそらく彼の報告を見落としていたのだろう。なぜなら、彼は上肢の特徴に重点を置き、顔面症状についてはあまり詳しく記述していなかったからである。

デ・ランゲは血液や尿の顕微鏡検査を行い、X線撮影も行った。彼女は頭蓋骨の異常を記述し、それを短頭症と呼んだ。彼女は身体的および行動的表現型を記述し、「精神発達障害」を定義した。当時、彼女はこの診断を、知的障害の程度を示す可能性のある心理学的評価による検証なしに、単に行動観察に基づいて行った。

その後、デ・ランゲは四肢の奇形について次のように記述した。「小さくふっくらとした手足、両手両足の指が短く、小指は薬指の方に曲がっている。親指と親指の付け根が通常よりも近位にあるため、手はオランウータンやチンパンジーの足にいくらか似ている。」最初の少女の記述から2か月後、別の少女が肺炎で入院した。最初の少女とこの2番目の少女の類似性は非常に顕著であったため、看護師たちは最初の少女が戻ってきたと思った。「この2人の子供はあまりにも似ていたので、最初の病気の少女の世話をした看護師たちは『これが私たちだ！』と叫んだ。しかし、少し考えてから、『いや、そんなはずはない、この子は私たちより年下だ』と付け加えた。」少女を注意深く観察した後、デ・ランゲは2番目の少女が最初の少女と同じ特徴を示していると結論付けた。2人の子供は血縁関係がなかったため、彼女は2つの孤立した症例を扱っていると考えた。デ・ランゲは、この症状は遺伝子の異常によって引き起こされると考えていた。彼女は、この現象に関する知識を広めるためには、症候群のさらなる研究のために新たな症例を見つける必要があると強調した。

1938年、デ・ランゲは5症例の臨床シリーズを報告する2番目の論文を発表した。同じ特徴を持つ3人目の少女と、ヴェダーが発表した2症例である。^{[ 20 ]}デ・ランゲは神経学的検査と放射線学的検査に加えて、観察した最初の2人の少女のうちの1人に対して行われた剖検のデータも収集し、大脳半球の肉眼的および顕微鏡的検査の結果を報告した。この子供は5歳9ヶ月で精神病院で死亡した。胸部および内分泌系の臓器には異常は見られなかった。しかし、腹膜には哺乳類では一般的だが人間では見られない異常が見られた。さらに、右半球の顕微鏡検査では、脳包の数が減少していることが明らかになった。

デ・ランゲは、特定された疾患の根本的な病理解剖学的構造を解明するには、さらなる研究が必要であることを認識していた。しかし、1933年と1938年の2つの論文で、デ・ランゲは「アムステロダメンシス型」と呼ばれる稀な新疾患について記述した。彼女の発見において、特定の表現型異常に対する綿密な観察が極めて重要であった。さらに、彼女の解剖病理学的異常に関する研究は、これらの臨床症例の内因性表現型に関する最初の知見を明らかにする上で役立った。^{[ 21 ]} 1985年のレビューで、ジョン・マリウス・オピッツは次のようにコメントした。「ブラッハマンの論文は西洋医学の図像学の古典であり、『ブラッハマン・デ・ランゲ症候群』という人名で記念されるに値する。この複合人名は現在では一般的に受け入れられているが、『デ・ランゲ』またはコルネリア・デ・ランゲ症候群という用語もよく使われる。この病態は、1つの症候群として説明されることもあれば、2つの症候群として説明されることもある。^{」[ 22 ]}

• 症候群一覧
• 症候性ASDの特徴

• GeneReviews/NCBI/UW/NIH の Cornelia de Lange 症候群に関するエントリー
• Malik, Lamees Mahmood; Khan, Ghazala Aziz; Azfar, Nadia Ali; Jahangir, Muhammad (2011). "Cornelia de Lange症候群 - 小児の多毛症の原因：症例報告と文献レビュー" . Journal of Pakistan Association of Dermatologists . 21 (3): 211– 214. Gale A270898918 .